降脂领域的新型明星靶点：PCSK9的临床试验竞争格局

靶点介绍

名称：Proprotein convertase subtilisin kexin type 9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9），简称PCSK9

作用机制：低密度脂蛋白（LDL）是高脂血症的重要指标之一，因此它也是动脉粥样硬化、冠心病、中风等心血管疾病的重要危险因素。PCSK9一种肝脏合成的蛋白酶，它是肝细胞表面低密度脂蛋白受体(LDLR)水平的主要调节者，它可以抑制LDLR循环途径。PCSK9通过与肝细胞表面LDLR结合，伴随LDLR到溶酶体进行降解，阻止LDLR 再循环到细胞膜，并有效地上调了循环中的LDL的水平。因此抑制PCSK9蛋白酶的活性，就可以下调循环中的LDL水平。

优点：PCSK9类药物的降脂能力要优于市面上常见的他汀类药物，即使是三代强效他汀，其对低密度脂蛋白的降低效果也在50%。此外，PCSK类9药物的给药周期较长，一般可以一个月皮下注射一次，因此可以提高患者的依从性。最后，根据临床研究结果显示，PCSK9类药物在降低心血管事件风险的效果，要强于他汀类药物。

信息来源：公开信息整理

PCSK9类药物的基本情况

以PCSK9靶点在戊戌数据-全球新药数据库进行检索，共有39个药物。其中，目前在全球上市的PCSK9类药物共有3个：安进的依洛尤单抗注射液、赛诺菲的阿利西尤单抗注射液以及诺华的英克司兰。而在中国上市的仅有安进的依洛尤单抗注射液、赛诺菲的阿利西尤单抗注射液。在中国申请上市的药品有：诺华的英克司兰（2022年11月，Inclisiran注射液上市申请获得CDE受理）以及信达生物的托莱西单抗注射液（2022年6月， CDE已经正式受理）。托莱西单抗注射液获得了“重大新药创制”国家科技重大专项支持，是国内首个递交新药上市申请获受理的，并有望成为国内首款获批的自主研发的重组全人源抗PCSK-9单克隆抗体。

其余14个在中国有相关研发动态的PCSK9类药物，目前大多均处于临床试验阶段，如恒瑞医药的SHR-1209、君实生物的JS-002、康融东方/中山康方的AK102、北京天广实的MIL86注射液等。少部分企业（2家）处于临床前或临床试验申请阶段，诺和诺德的NNC0385-0434目前全球临床已处于Ⅱ期，但只在中国进行了临床试验申请（已通过），并未开展试验，还有江苏柯菲平医药的H020目前处于临床前阶段。由此可见，PCSK9类药物在中国的竞争赛道还不是很拥挤，有一定的市场空间。除此之外，有研究者发现了PCSK9/ LDLR有可能是肿瘤免疫治疗的潜在靶点，因此未来有希望开发出PCSK9类药物在肿瘤方面的其它适应症。

信息来源：戊戌数据

PCSK9类药物的临床试验竞争格局

从公示时间和数量上来看，PCSK9在国内靶点是近几年才“火”起来的，其临床试验热潮主要集中在2019年-2021年，尤其是在2021年达到了最高，共有15个临床试验进行了登记。在这些PCSK9相关临床试验中，国际多中心试验共有10个，国内试验共有47个。

图1：公示时间和试验数量情况

数据来源：戊戌数据临床数字化智库平台

从试验分期来看，多数试验处于临床试验的早期（Ⅰ期）和后期（Ⅲ期）阶段，分别占比约31.6%和42.1%。位列第三的则为Ⅱ期试验，占所有试验数量的15.8%。在这些试验中，已完成的试验占比（49.1%）最多，进行中的试验（包含招募完成、招募中、尚未招募）占比42.1%，主动暂停和终止的试验占比8.8%。

表1：主动暂停和终止的试验情况

数据来源：戊戌数据临床数字化智库平台

图2：试验分期情况

数据来源：戊戌数据临床数字化智库平台

图3： 试验状态

数据来源：戊戌数据临床数字化智库平台

图4：试验数量TOP10的品种

数据来源：戊戌数据临床数字化智库平台

表2：PCSK9靶点相关药物情况

数据来源：戊戌数据临床数字化智库平台

从品种上来看，康融东方的AK102注射液开展的试验数量最多，且主要集中在Ⅱ期和Ⅲ期试验。位居第二的则为恒瑞医药的注射用SHR-1209（主要为Ⅰ期和Ⅲ期试验）和上海君实的重组人源化抗PCSK9单克隆抗体注射液（Ⅲ期试验占比最多）。并列第三的是安进的依洛尤单抗注射液以及信达生物的托莱西单抗（IBI306），二者均是Ⅲ期试验数量最多。

上述试验数量排名前三的企业，如：康融东方、恒瑞医药、上海君实以及苏州信达均属较早进入PCSK9靶点赛道的国内企业。而外资企业中，除了最早加入PCSK9靶点赛道的外资企业：安进和赛诺菲，全球头部药企诺华和辉瑞也在PCSK9靶点有所布局。但在2016年，辉瑞就宣布停止了伯考赛珠单抗注射液（Bococizumab/PF-04950615）全球临床开发项目。此外，而西威埃也属于较早在PCSK9靶点布局的企业，但临床试验进度较慢，目前的试验还是处于早期临床试验阶段。

图5：试验数量TOP 10研究中心

数据来源：戊戌数据临床数字化智库平台

图6：试验数量TOP 10的PI情况

数据来源：戊戌数据临床数字化智库平台

图7：试验数量TOP 10的研究者情况

数据来源：戊戌数据临床数字化智库平台

研究中心和研究者作为临床试验的重要组成部分，在临床试验中是不可或缺的。尤其在立项调研阶段，研究中心和研究者是申办方重点进行考察和筛选的。在登记的PCSK9相关临床试验中，首都医科大学附属北京安贞医院是承接PCSK9相关临床试验最多的研究中心，共23个试验，其次则为广东省人民医院，共21个试验，排名第三的中心为徐州医科大学附属医院，共20个试验。从图5也可以看出，TOP10的研究中心承接试验主要以Ⅲ期试验为主。

PI方面，参与PCSK9相关临床试验最多PI是北京大学第一医院的霍勇主任，共6个试验（1个Ⅱ期，5个Ⅲ期试验）。第二的为复旦大学附属中山医院的葛均波主任，共5个试验（1个Ⅱ期，3个Ⅲ期，1个其他试验）。并列第三的为浙江大学医学院附属第二医院的江波主任（4个Ⅰ期试验）和首都医科大学附属北京安贞医院的马长生主任（4个Ⅲ期试验）。而试验数量前三的研究者：广东省人民医院的陈纪言主任、天津市人民医院的姚朱华主任、中南大学湘雅二医院的彭道泉主任，仅有陈纪言主任作为PI参与的试验数量位居TOP10（第七名，共3个试验），其余两位主任作为PI参与的试验数量仅为1个。

结语：戊戌数据临研智库平台Pharma-Inspiration是一个基于科学数据的临床研究综合数据库，包含关于临床试验、申办方、研究中心、研究者、第三方供应商的多维信息关系网，通过前沿大数据AI算法，精准画像，致力于帮助客户及时、准确、全面、高效地监测日益增长的关于临床研究竞争态势大数据信息。