信迪利单抗注射液

信迪利单抗注射液（SintilimabInjection，研发代号IBI308）为重组全人源免疫球蛋白G（IgG4）型抗程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体，通过结合PD-1并阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，解除免疫抑制效应，激活T细胞功能，增强T细胞对肿瘤的免疫监视能力和杀伤能力，产生抗肿瘤免疫应答。

信迪利单抗注射液，为信达生物自主知识产权的国产首个适用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的新型抗肿瘤药物抗PD-1单克隆抗体。目前，全球同类产品有纳武利尤单抗注射液和帕博利珠单抗注射液，我国批准用于治疗非小细胞肺癌、黑色素瘤。

2016年1月26日获得我国临床试验批件（批件号：2016L08025）。2018年，申办方以已完成的I期药代动力学临床研究（CIBI308A101Ia）和在复发或难治cHL患者中开展的开放、单臂、多中心II期研究（CIBI308B201）结果，申请信迪利单抗三线或三线以上治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的适应症，2019年1月获批上市。用法：200mg/次，每周期第1天给药，每3周为一个给药周期。

2018年12月，NMPA批准其用于治疗至少经过二线系统化疗的复发╱难治性经典型霍奇金淋巴瘤，并入选2019版中国临床肿瘤学会淋巴瘤诊疗指南。自2019年11月，达伯舒®（信迪利单抗注射液）是唯一进入国家新版医保目录的PD-1抑制剂。

2020年4月，NMPA正式受理达伯舒®（信迪利单抗注射液）联合力比泰®（注射用培美曲塞二钠）和铂类化疗一线治疗非鳞状NSCLC的sNDA。

2020年5月，达伯舒®（信迪利单抗注射液）联合健择®（注射用吉西他滨）和铂类化疗一线治疗鳞状NSCLC的III期研究达到主要研究终点，达伯舒®（信迪利单抗注射液）单药二线治疗晚期╱转移性食管鳞癌的ORIENT-2研究达到主要研究终点。2020年8月，该适应症的上市申请获NMPA受理。

2021年1月，两项新适应症的上市申请获NMPA受理，分别为1、用于治疗二线鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）；2、联合达攸同®（贝伐珠单抗注射液）用于治疗一线肝癌（HCC）。

2022年6月，获得NMPA批准增加适应症：联合紫杉醇和顺铂或氟尿嘧啶和顺铂用于不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌的一线治疗。联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处腺癌。

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2024-12-03

和黄医药与信达生物宣布爱优特®（呋喹替尼/fruquintinib）联合达伯舒® （信迪利单抗注射液/sintilimab injection）获中国国家药监局附条件批准用于治疗晚期子宫内膜癌

和黄医药（中国）有限公司和Innovent Biologics, Inc.今日联合宣布爱优特®与达伯舒®联合疗法用于治疗既往系统性抗肿瘤治疗后失败且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的晚期错配修复完整（pMMR）的子宫内膜癌患者的新药上市申请在中国获附条件批准。

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【药品说明书】磷酸奥司他韦干混悬剂

药物简介
奥司他韦（Oseltamivir）是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，其活性代谢产物能够抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶活性。磷酸奥司他韦最早由美国药企吉利德研发，后将该药物转让给药企罗氏。
美国上市：1999年10月（胶囊）通过FDA的审批，用于甲型和乙型流感的治疗和预防。该药物的混悬剂型于2000年12月获批上市。
中国上市：2021年10月，奥司他韦干混悬剂（持有人Hetero Labs Limited）在国内通过进口的方式获批上市。2022年3月，成都倍特药业拿下磷酸奥司他韦干混悬剂国内首仿。
医保报销：医保乙类。
基本信息
通用名称：磷酸奥司他韦干混悬剂
英文名称：Oseltamivir Phosphate for Suspension
汉语拼音：Linsuan Aositawei Ganhunxuanji
成份：本品主要成份为磷酸奥司他韦。
化学名称：(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐
化学结构式：

分子式：C16H28N2O4·H3PO4
分子量：410.40
适应症
1．用于成人和2周及以上儿童的甲型和乙型流感治疗（磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多）。患者应在首次出现症状48小时以内使用。
2．用于1岁及1岁以上患者的甲型和乙型流感的预防。
用法用量
磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服用。但对一些病人，进食同时服药可提高药物的耐受性。
磷酸奥司他韦干混悬剂在使用前分散于水中，服用前请摇匀。
流感的治疗
在流感症状开始的第一天或第二天（理想状态为36小时内）就应开始治疗。
剂量指导
成人和青少年（13岁及以上）
磷酸奥司他韦干混悬剂在成人和13岁以上青少年的推荐口服剂量是每次12.5ml（75mg），每日2次，共5天。
儿童（1岁至12岁）
对1～12岁的儿童推荐按照下列体重-剂量表服用（表1）。
表1.流感的治疗1～12岁的儿童推荐剂量表
婴儿（2周龄至1岁以下）
对2周龄至1岁以下的婴儿，推荐口服剂量是每次3mg/kg，每日2次，共5天。
本剂量推荐表不适用于孕龄小于36周的早产儿。关于这些患者的研究资料不足，由于生理功能不成熟，可能需要不同剂量。
流感的预防
应在与感染者密切接触后48小时内开始服用磷酸奥司他韦预防流感，以及在流感季节社区暴发期间进行预防。
剂量指导
成人和青少年（13岁及以上）
磷酸奥司他韦在成人和13岁及以上青少年用于与流感患者密切接触后的流感预防时的推荐口服剂量为75mg，每日1次，至少10天。用于流感季节时预防流感的推荐剂量为75mg，每日1次。有数据表明连用药物6周安全有效。服药期间一直具有预防作用。
儿童（1岁至12岁）
磷酸奥司他韦在1～12岁儿童用于与流感患者密切接触后的流感预防时的推荐口服剂量如下表，每日1次，建议服药10天。社区爆发，根据体重，每日1次，直到6周。服用期间一直具有预防作用。
对1～12岁儿童推荐按照下列体重-剂量表服用（表2）。
表2.流感的预防1～12岁的儿童推荐剂量表
婴儿
对2周龄至1岁以下的婴儿不适用。
特殊人群用药指导
老年患者用药
在治疗和预防流感时，对于老年患者的用药剂量无需调整。
肾功能不全成人患者
流感治疗：对肌酐清除率大于60ml/分钟的成人患者不必调整剂量。对肌酐清除率大于30ml/分钟但不大于60ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次30mg，每日2次，共5天。对肌酐清除率大于10ml/分钟但不大于30ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次30mg，每日1次，共5天。对于定期血液透析患者，如果在透析间期流感症状在48小时内加重，可在透析开始前给予30mg的起始剂量。为了维持治疗水平的血药浓度，应在每次透析结束后给予30mg剂量。对于腹膜透析患者，建议在透析开始前给予本品30mg，之后每5天给药30mg进行治疗。尚未研究奥司他韦在不进行透析的终末期肾病（即肌酐清除率<10ml/分钟）患者中的药代动力学。因此，不能对这类患者的用药剂量提供建议。
流感预防：对肌酐清除率大于60ml/分钟的成人患者不必调整剂量。对肌酐清除率大于30ml/分钟但不大于60ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次30mg，每日1次。对肌酐清除率大于10ml/分钟但不大于30ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次30mg，隔日1次。对于定期血液透析病人，如果在透析间期流感症状在48小时内加重，可在透析开始前给予30mg的起始剂量。为了维持治疗水平的血药浓度，应在每两次透析结束后给予30mg剂量。对于腹膜透析患者，建议在透析开始前给予本品30mg，之后每7天给药30mg进行预防。尚未研究奥司他韦在不进行透析的终末期肾病（即肌酐清除率<10ml/分钟）患者中的药代动力学。因此，不能对这类患者的用药剂量提供建议。
肝功能不全患者
用于轻中度肝功能不全患者治疗和预防流感时不需要调整剂量。本品用于严重肝功能不全患者的安全性和药代动力学尚未研究。
免疫功能低下患者
流感治疗：对于18岁及以上的成人免疫功能低下患者进行10天的治疗评估，结果显示用于治疗流感时无需调整剂量。
流感预防：1岁及1岁以上免疫功能低下病人用于预防季节性流感时，推荐使用12周。无需调整剂量。
注意事项
1.精神神经性不良事件，流感可能会引起许多神经和行为症状，包括幻觉、谵妄和行为异常，有些病例中，还会引发致命性结果。这些事件可能出现在脑炎或脑病背景下，但也可能出现在无明显严重疾病的情况下。
使用本品的流感患者，特别是儿童和青少年中，曾有惊厥和谵妄等类似神经精神病学事件的报道，有些病例还导致致命性结果（主要来源于日本）。由于这些事件是在临床用药中自发报告的，因此，未进行发生频率的评估，但根据本品用药数据，这些事件并非常见事件。通常为突发事件，并迅速消退。尚不清楚本品是否为导致这些事件的原因，在未服用本品的流感患者中也有该类事件的报道。3项独立的大规模流行病学研究证实，与未服用本品的流感患者相比，服用本品的流感患者发生神经精神病学事件的风险不会增加。应对患者的异常行为征兆进行密切观察，特别是对儿童和青少年。如果出现精神神经性症状，应对每位患者进行继续治疗的风险获益评价。
2.尚无证据显示磷酸奥司他韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。
3.奥司他韦对2周龄以下婴儿治疗流感的安全性和有效性尚未确定。
4.在健康状况差或不稳定必须入院的患者中奥司他韦的安全性和有效性尚无资料。
5.在合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的患者中奥司他韦治疗流感的有效性尚不确定。这些人群中治疗组和安慰剂组观察到的并发症发生率无差别。
6.磷酸奥司他韦不能取代流感疫苗。磷酸奥司他韦的使用不应影响每年接种流感疫苗。磷酸奥司他韦对流感的预防作用仅在用药时才具有。只有在可靠的流行病学资料显示社区出现了流感病毒感染后才考虑使用磷酸奥司他韦治疗和预防流感。
7.肾功能不全患者的剂量调整请参阅特殊人群用药指导。
8.无肾功能衰竭儿童的药物剂量的资料。
9.没有关于药物是否会对患者驾驶车辆或者操纵机械的能力产生影响的临床研究。药理学信息和迄今为止的不良反应报告没有显示药物有这方面的作用。
10.重度皮肤反应/过敏反应，本品上市后经验报告了过敏反应和严重皮肤反应，包括中毒性表皮坏死溶解、Stevens-Johnson综合症和多形性红斑。如果出现过敏样反应或怀疑出现过敏样反应，则应停用奥司他韦，并进行适当治疗。
11.特殊人群用药：
有生育力的男女患者生育力
已在大鼠中进行生育研究，在任何剂量的奥司他韦研究中，均无证据表明可对雄性或雌性生育力产生影响。
12.未使用和过期药品的处置：应减少药物排放对环境造成的影响。药品不应通过废水排放或当作家庭垃圾处理。
13.遗传性果糖不耐受患者的果糖不耐受:对于遗传性果糖不耐受患者果糖是有害的。
特殊人群
孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠
发育中的胚胎/胎儿和母亲的风险
对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中，没有观察到药物具有致畸性。在3项大鼠分娩前后的研究中给予母鼠中毒剂量的磷酸奥司他韦，有2项研究出现未断奶幼鼠的生长迟滞，产程也延长。
大鼠和家兔的胚胎所接受的药物暴露量约为母鼠、母兔的15%-20%。
未对妊娠妇女使用本品进行对照试验，来自上市后和观察性研究的数据显示了在该患者人群中目前剂量方案的获益。药动学分析结果显示活性代谢物暴露量较低，但是孕妇应用本品预防或治疗流感时，不建议调整剂量。上市后报告和观察性研究的数据来自于妊娠期暴露于本品的妇女，其中包括超过1000例怀孕前三个月暴露于本品的妊娠期妇女，这些数据结合动物研究结果表明本品对妊娠、胚/胎或产后发育没有直接或间接的不良影响。应对现有安全性和获益信息、流行病毒株的致病性和妊娠妇女的基本条件进行评估，以确定妊娠妇女是否可以服用本品。
哺乳
对哺乳期大鼠，奥司他韦及其活性代谢产物可从乳汁中分泌。关于母亲服用本品的母乳喂养婴儿和奥司他韦分泌于人乳汁的资料非常有限。有限数据证明，奥司他韦及其活性代谢产物可于人乳汁中检出，但是浓度非常低，对于婴儿来说低于治疗剂量。鉴于此，以及流行病毒株的致病性和哺乳母亲的基本条件，可以考虑给予奥司他韦。
生产和分娩
本品在生产和分娩期的安全性尚不明确。
儿童用药
尚未确定磷酸奥司他韦用于2周龄以下婴儿流感治疗的安全性和有效性。
尚未确定磷酸奥司他韦用于1岁以下婴儿流感预防的安全性和有效性。
老年用药
用于老年患者治疗和预防时剂量不需要调整。
药物相互作用
与流感疫苗的相互作用：尚无磷酸奥司他韦和减毒活流感疫苗相互作用的评估。但由于两者之间可能存在相互作用，除非临床需要，在使用减毒活流感疫苗两周内不应服用磷酸奥司他韦，在服用磷酸奥司他韦后48小时内不应使用减毒活流感疫苗。因为磷酸奥司他韦作为抗病毒药物可能会抑制活疫苗病毒的复制。三价灭活流感疫苗可以在服用磷酸奥司他韦前后的任何时间使用。
药理学和药代动力学研究数据表明，磷酸奥司他韦和其它药物之间基本上没有显著的具有临床意义的相互作用。
磷酸奥司他韦被主要分布在肝脏的酯酶迅速转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。文献中很少报道有与竞争酯酶有关的药物相互作用。奥司他韦和其活性代谢物的低蛋白结合率提示不可能发生与蛋白结合相关的药物相互作用。
体外研究表明，磷酸奥司他韦或者其活性代谢物都不是P450混合功能氧化酶或葡萄糖醛酸转移酶的良好底物。
与口服避孕药之间无药物相互作用的机制。
西咪替丁是细胞色素P-450同工酶的非特异性抑制剂，且能够与碱性或者阳离子物质竞争肾小管分泌，但对奥司他韦或其活性代谢产物的血浆浓度无影响。因此，临床上与胃内pH（抗酸剂）改变相关的和与肾小管分泌途径竞争清除相关的药物相互作用均不可能发生。但是尚无磷酸奥司他韦与抗酸剂相互作用的体内研究。
与肾小管竞争分泌相关的药物相互作用不可能有重要的临床意义，因为大部分药物的安全范围较宽，磷酸奥司他韦活性代谢产物的排泄有肾小球滤过和肾小管分泌两个途径，而且这两个途径的清除能力是很大的。但与同样由肾脏分泌且安全范围窄的药物（如氯磺丙尿、甲氨喋呤、保泰松）合用要慎重。
与丙磺舒合用，由于肾脏肾小管分泌的能力下降，导致活性代谢产物的机体利用度提高2倍。但由于活性代谢产物的安全范围很宽，与丙磺舒合用时不需要调整药物剂量。
与阿莫西林合用时不会改变两药的血浆浓度，表明阴离子途径消除的竞争作用不显著。
上市后的监测中有个案报道与更昔洛韦有相互作用，后者也通过肾小管分泌。
与扑热息痛（对乙酰氨基酚）合用，奥司他韦和其活性代谢产物或扑热息痛的血浆浓度均没有改变。与扑热息痛、乙酰水杨酸、西咪替丁、抗酸药物（氢氧化镁和氢氧化铝和碳酸钙）、华法林、金刚乙胺或金刚烷胺合用，奥司他韦及其活性代谢产物与这些药物的药代动力学相互作用没有改变。
同时服用奥司他韦（75mg，每日2次，共4天）和阿司匹林（单剂900mg）未发现奥司他韦、其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）或阿司匹林的药代动力学参数发生改变。同时服用奥司他韦（单剂150mg）和单剂含有氢氧化铝和氢氧化镁的抗酸药物或单剂含有碳酸钙的抗酸药物未发现奥司他韦和其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的药代动力学参数发生改变。
在流感治疗和流感预防的Ⅲ期临床研究中，磷酸奥司他韦曾和一些常用药合用，如ACE抑制剂（依那普利，卡托普利），噻嗪类利尿剂（苄氟噻嗪），抗生素（青霉素，头孢菌素，阿奇霉素，红霉素，强力霉素），H2受体阻滞剂（雷尼替丁，西米替丁），β受体阻滞剂（心得安），黄嘌呤类（茶碱），拟交感神经药（伪麻黄碱），阿片类（可待因），类固醇激素，吸入性支气管扩张剂和止痛剂（阿司匹林，布洛芬和扑热息痛）。磷酸奥司他韦与这些药物合用时没有观察到不良事件或使其发生率改变。
药理作用
作用机制
磷酸奥司他韦是一种乙酯前药，需要酯水解才能转化成其活性形式，即奥司他韦羧酸。奥司他韦羧酸是流感病毒神经氨酸酶（影响病毒颗粒的释放）的抑制剂。在以荧光标记的MUNANA（常规底物）为底物的神经氨酸酶活性试验中，奥司他韦对甲型H1N1、H3N2和乙型流感临床分离株的中位IC50值分别为2.5nM（0.93-4.16nM，N=74）、0.96nM（0.13-7.95nM，N=774）和60nM（20-285nM，N=256）。
抗病毒活性
在细胞培养试验中测定了奥司他韦羧酸对流感病毒实验室株和临床分离株的抗病毒活性。在细胞培养中抑制流感病毒所需的奥司他韦羧酸的浓度，会因所用试验方法和所测试病毒不同而出现很大差异，50%和90%有效浓度（EC50和EC90）分别在0.0008μM-＞35μM之间和0.004μM-＞100μM之间。细胞培养中的抗病毒活性、神经氨酸酶试验中的抑制活性及人体中对流感病毒复制的抑制作用之间的关系尚未确定。
耐药性
细胞培养试验：通过在细胞培养连续传代病毒期间逐渐增加奥司他韦羧酸浓度，已筛选出对奥司他韦羧酸敏感性降低的甲型流感病毒分离株。流感病毒对奥司他韦羧酸敏感性降低，可能是由病毒的神经氨酸酶和/或血凝素蛋白中的氨基酸发生置换突变所致。
交叉耐药性
在神经氨酸酶生化分析中观察到奥司他韦和扎那米韦之间存在交叉耐药性。在N1亚型神经氨酸酶中观察到的奥司他韦耐药相关置换突变H275Y（N1编号）或N294S（N2编号），在N2亚型（N2编号）中观察到的奥司他韦耐药相关置换突变E119V或N294S，与病毒对奥司他韦的敏感性降低有关，与病毒对扎那米韦的敏感性降低无关。在N1亚型神经氨酸酶中观察到的扎那米韦耐药相关置换突变Q136K和K150T，或在乙型流感病毒神经氨酸酶中观察到的扎那米韦耐药相关置换突变S250G，可导致病毒对扎那米韦的敏感性降低，但不会导致对奥司他韦的敏感性降低。在N2亚型中观察到的奥司他韦相关置换突变R292K，以及在乙型流感病毒神经氨酸酶中观察到的奥司他韦相关置换突变I222T、D198E/N、R371K或G402S，可导致病毒对奥司他韦和扎那米韦的敏感性降低。这些例子并不是交叉耐药相关置换突变的详尽清单，当决定是否使用本品时，处方医生应考虑CDC提供的抗流感病毒药物的敏感模式和治疗效果信息。
目前尚未发现能导致神经氨酸酶类抑制剂（奥司他韦、扎那米韦）和M2离子通道抑制剂（金刚烷胺、金刚乙胺）之间产生交叉耐药性的单一氨基酸置换突变。然而，一株病毒可能会同时携带神经氨酸酶抑制剂相关的神经氨酸酶置换突变和M2离子通道抑制剂相关的M2置换突变，因此可能对这两类抑制剂耐药。交叉耐药表型评估的临床相关性尚未确定。
免疫反应
尚未开展流感疫苗/奥司他韦相互作用研究。在对自然获得性流感和实验流感的研究中，采用奥司他韦治疗，不会损害对感染的正常体液抗体反应。
毒理研究
遗传毒性：奥司他韦在Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验中（在有和无酶激活条件下）均未见诱变性，在小鼠微核试验中为阴性，在叙利亚仓鼠胚胎（SHE）细胞转化试验中为阳性。奥司他韦羧酸在Ames试验、L5178Y小鼠淋巴瘤细胞试验中（在有和无酶激活条件下）均未见诱变性，在SHE细胞转化试验中为阴性。
生殖毒性：在一项大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌性大鼠自交配前2周、交配期间并直至妊娠第6天给予奥司他韦50、250和1500mg/kg/天，雄性大鼠自交配前、交配期间并直至交配后2周给药，任何剂量下对生育力、交配行为和早期胚胎发育均未见影响。本试验最高剂量下奥司他韦羧酸全身暴露量（AUC0-24h）约为人给予最大推荐剂量后的115倍。
妊娠大鼠和妊娠兔于器官形成期（大鼠为妊娠第6至17天，兔为妊娠第6至18天）经口给予奥司他韦（大鼠为50、250和1500mg/kg/天，兔为50、150和500mg/kg/天）。在大鼠中，在母体毒性剂量（1500mg/kg/天）下可见对胚胎-胎仔发育的影响，包括轻微骨骼畸形发生率增加，全身药物暴露量（基于奥司他韦羧酸的AUC）为人最大推荐剂量（每天两次，每次75mg）下暴露量的190倍。在兔试验中，在母体毒性剂量（≥150mg/kg/天）可见对胚胎-胎仔发育的影响，包括轻微骨骼畸形和变异的发生率增加，全身药物暴露量（基于奥司他韦羧酸的AUC）为人最大推荐剂量下暴露量的8倍。
在大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠自器官形成期到妊娠晚期、分娩和哺乳期经口给予奥司他韦50、250、500或1500mg/kg/天，在母体毒性剂量下（1500mg/kg/天）可见分娩时间延长和子代存活率降低，在≤500mg/kg/天剂量下，未见对母体和子代发育的不良影响，全身药物暴露量（基于奥司他韦羧酸的AUC）为人最大推荐剂量下暴露量的44倍。
致癌性：在小鼠和大鼠2年致癌性试验中，分别每天经口给予前药磷酸奥司他韦高达400和500mg/kg，与对照组相比，前药及其活性形式奥司他韦羧酸未见引起肿瘤有统计学意义的增加。基于AUC比较，小鼠和大鼠中前药的平均最大日暴露量分别约为临床推荐剂量下人体暴露量的130和320倍，活性物质奥司他韦羧酸暴露量的安全范围分别为15和50倍。
药代动力学
吸收：口服给药后，磷酸奥司他韦迅速被胃肠道吸收，经肝脏或/和肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。至少75%的口服剂量以活性代谢产物的形式进入体内循环。相对于活性代谢物，少于5%的药物以药物前体的形式存在。活性代谢产物的血浆浓度与服用剂量成比例，并且不受进食影响。
分布：人体内活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的平均分布容积（Vss）约为23升。
对白鼬，大鼠和兔的研究显示，药物的活性代谢产物可以到达所有流感病毒感染的部位。研究显示，口服磷酸奥司他韦后其活性代谢产物在肺、支气管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和气管中均达到抗病毒的有效浓度水平。
活性代谢产物与人血浆蛋白的结合可以忽略不计（约为3%）。
代谢：磷酸奥司他韦由主要位于肝脏和肠壁的酯酶几乎完全转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。磷酸奥司他韦或其活性代谢产物都不是主要细胞色素P450同工酶的底物或抑制剂，所以不会因为对这些酶竞争而引发药物间相互作用。
清除：吸收的奥司他韦主要通过转化为活性代谢产物而清除（>90%）。活性代谢产物不再被进一步代谢，而是由尿排泄。活性代谢产物达到峰浓度后，血浆浓度下降半衰期为6～10小时。超过99%的活性代谢产物由肾脏排泄。肾脏的清除率（18.8升/小时）超过肾小球滤过率（7.5升/小时），表明除了肾小球滤过外，还有肾小管分泌这一途径。口服放射性物质标记的药物研究表明少于20%的剂量由粪便排出。
特殊人群药代动力学：
2周龄至1岁以下的婴儿
在两项开放标签的研究评估了奥司他韦和奥司他韦羧酸盐的药代动力学，对于小于1岁的感染流感婴儿患者（n=122）进行了研究，在小于1岁的受试者中，活性代谢物的表观清除率随着年龄的减少而降低；然而1岁以下受试者服用3mg/kg剂量后奥司他韦和奥司他韦羧酸盐的暴露量预计与成人和青少年（每次75mg，每天2次）观察到的暴露量相当。
≥1岁的儿童
在1～16岁儿童中进行了单剂量奥司他韦的药代动力学研究。在一项临床试验中对3-12岁儿童进行了小样本多剂量药代动力学研究。结果表明按体重计算，年轻患者对奥司他韦和其活性代谢产物的清除均较成人快，所以在给定mg/kg的剂量下，儿童的暴露量低。儿童2mg/kg的剂量以及30mg或45mg的单位剂量，与成人75mg（约1mg/kg）剂量的奥司他韦羧酸盐暴露量相当。12岁以上儿童的奥司他韦的药代动力学与成人相似。
无肾功能衰竭儿童的药物代谢资料。
老年人
给予相同剂量的磷酸奥司他韦，老年人（年龄在65～78岁之间）的稳态活性代谢产物的机体利用度同青年人相比高25～35%，而老年人和青年人的药物半衰期相似。考虑到机体的利用度和耐受性，老年人不必调整剂量。
肾功能不全患者
对不同程度的肾功能不全患者给予100mg磷酸奥司他韦，每日2次，服用5天，结果显示活性代谢产物的暴露剂量与肾功能的降低程度呈反比。
肝功能不全患者
体外研究表明，肝功能不全患者并没有像预期那样表现出体内奥司他韦水平显著增高或其活性代谢产物水平显著降低。
免疫力低下患者
群体药代动力学分析表明，与非免疫低下患者相比，成人和儿童（<18岁）免疫低下患者接受奥司他韦治疗，活性代谢物的暴露量增加（至50%）。但是，由于活性代谢产物的安全性范围较宽，免疫低下患者无需调整剂量。
两项免疫低下患者研究的药代动力学和药效学分析表明，当暴露量高于标准剂量给药后达到的暴露量时无有意义的额外获益。
药品中标价格
（数据来源：各省份官网10-12月数据，戊戌数据整理）
来源：戊戌数据

2024-12-24
刚刚！12款药品获批，3个首仿，2个首家通过一致性评价

1月29日，药监局发布药品批准证明文件待领取信息，内容显示12个药品获批。
图一
其中3个首仿，分别为：
◆复方氨基酸（15AA-Ⅱ）/葡萄糖（10%）电解质注射液，科伦药业
◆地氯雷他定口服溶液，山东百诺医药
◆对氨基水杨酸肠溶颗粒，重庆华邦制药
2个首家通过一致性评价，分别为：
◆二甲双胍维格列汀片，齐鲁制药
◆溴芬酸钠滴眼液，天津金耀药业
复方氨基酸（15AA-Ⅱ）/葡萄糖（10%）电解质注射液
复方氨基酸（15AA-Ⅱ）/葡萄糖（10%）电解质注射液为百特开发的氨基酸葡萄糖即用型肠外营养双室袋，1997年在美国获批，适用于肠内营养不可行、不足或禁忌时，为需要肠外营养的患者提供能量、蛋白质和电解质。目前该产品原研尚未进口，科伦药业为国内首家批准上市。

图二 CYHS1700208 | 复方氨基酸（15AA-Ⅱ）/葡萄糖电解质注射液 | 审批时光轴
复方氨基酸（15AA-Ⅱ）/葡萄糖（10%）电解质注射液的获批使我该公司肠外营养产品的上市数量已达到10个，其配方科学合理，适用人群广（可用于儿童和成人），且给药方式灵活（可外周或中心静脉给药），可满足多种疾病状态患者的用药需求。该产品获批，将进一步扩大科伦药业肠外营养产品的使用人群，且随着该药品及后续系列品种的续贯获批，将有助于科伦药业成为品类齐全、国内领先的肠外营养专业供应商。
地氯雷他定口服溶液
地氯雷他定（Desloratadine）由日本住友（Dainippon Sumitomo）和默沙东（Merck Sharp Dohme）联合研发，地氯雷他定口服溶液（规格：0.5mg/ml）最早于2001年1月15日获欧洲药物管理局（EMA）批准，2004年9月1日由默沙东在美国获得FDA批准上市；2011年12月在欧盟的波兰、丹麦、西班牙、奥地利及捷克等5个国家获批上市，随后在欧盟的葡萄牙、挪威、荷兰、德国及匈牙利等多个国家获批上市。
地氯雷他定为第二代新型H1抗组胺药，与第一代相比，无中枢神经系统和心脏毒性，具有安全性高、起效快（起效时间＜30 min）、作用持久等优势，是荨麻疹和过敏性鼻炎的一线治疗药物。一天1次，服用方便，患者依从性好，尤其适用于婴幼儿及老年患者等特殊患者群体。
图三 CYHS1800394 | 地氯雷他定口服溶液 | 审评时光轴
地氯雷他定为国内抗组胺药物市场第一大品种，山东百诺医药是第一家获得批准的口服液制剂企业。此外，国内已批准糖浆剂3家，干混悬剂1家，片剂/分散片/胶囊剂多家。
对氨基水杨酸肠溶颗粒
该药品适用于联合其它抗结核药物治疗结核病，最常用于耐多药结核（MDR-TB），或对异烟肼和利福平耐药和/或不耐受的患者。当本品用于耐药或疑似耐药患者的治疗时，应联用一种或两种已知或预期敏感的药物。
图四 CYHS1900202 | 对氨基水杨酸肠溶颗粒 |基本信息
目前我国无对氨基水杨酸相关制剂品种进口，而国产已上市的的对氨基水杨酸制剂主要有片剂、肠溶片剂、钙片剂、注射剂，无肠溶颗粒剂。重庆华邦制药的对氨基水杨酸肠溶颗粒（受理号CYHS1900202 ）获批，成为该剂型首家上市企业。
图五 CYHS1900202 | 对氨基水杨酸肠溶颗粒 |审评时光轴
二甲双胍维格列汀片
二甲双胍维格列汀片是由二甲双胍与维格列汀组成的复合降糖药，其中二甲双胍为双胍类口服降糖药，具有多种作用机制，而维格列汀为DPP-4抑制剂，能促进胰岛素分泌，增强降糖作用。
图六 CYHS1800272 | 二甲双胍维格列汀片 | 审评时光轴
齐鲁制药已率先通过审批，此外扬子江、南京优科制药已提交二甲双胍维格列汀片上市申请。
溴芬酸钠滴眼液
溴芬酸钠滴眼液由日本Senju公司开发，于2005年3月被美国FDA批准上市。作为新一代非甾体抗炎药，溴芬酸钠因其独特的化学结构，使其既是一种强效抗炎药，又是一种可渗透到眼部组织中的亲脂分子，从而增加作用的持续时间。溴芬酸钠的作用强度是其它非甾体抗炎药的10倍；同时，溴芬酸钠滴眼液每天2次的给药方案，相比其他非甾体抗炎药滴眼液每天4次的给药方式，使用方便，患者的依从性高。
溴芬酸钠滴眼液作用于眼部既能抗炎镇痛，又可避免发生激素类药物的副作用，随着对溴芬酸钠药理机制的不断深入，其在抗新生血管、抑制HLECs细胞增殖分化、抑制视网膜神经胶质细胞增生和抑制免疫反应各方面均取得令人振奋的新进展，特别在视神经保护领域，溴芬酸钠滴眼液可能会发挥重要的作用。
图七 CYHS1900489 | 溴芬酸钠滴眼液 | 审评时光轴
2019年溴芬酸钠滴眼剂在中国市场的销售额为9520万元，在全球市场的销售额约为2.81亿美元。天津金耀药业获得药监局批准，未来前景广阔。
来源：药监局、戊戌数据

2021-01-30
复宏汉霖创新型抗PD-1单抗MSI-H实体瘤即将递交上市申请，2期临床研究达到主要终点

2021年3月28日，复宏汉霖（2696.HK）宣布，自主研制的创新型PD-1抑制剂HLX10的一项单药治疗经标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型或错配修复缺陷型（MSI-H/dMMR）实体瘤的2期临床研究达到主要研究终点。公司将于近期基于该研究成果向国家药监局递交HLX10针对MSI-H实体瘤适应症的上市注册申请，并在未来的学术会议上分享具体的试验数据。本试验由中国人民解放军东部战区总医院秦淮医疗区的秦叔逵教授和上海同济大学附属东方医院的李进教授联合担任主要研究者。
符合精准医疗理念，适应症覆盖癌种范围广泛
微卫星不稳定通常由于基因的错配修复功能缺失，使DNA复制过程中微卫星序列碱基插入或错配，造成错误碱基累积所致^[1]。其中，高度微卫星不稳定常发生在多个癌种中，如子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌、肾细胞癌、卵巢癌等^[2]，有研究显示MSI-H在所有癌种中的发生率约为14%^[3]，该类患者通常对于免疫检查点抑制剂有较高的应答率^[4-5]，MSI-H也越来越成为预测实体瘤患者免疫治疗效果的重要生物标志物。若患者这一肿瘤标志物呈阳性且符合治疗标准，即可进行相应的肿瘤免疫治疗，而不需要按照传统的肿瘤原发灶部位与病理分型对患者进行筛选，符合精准治疗的先进理念，适用癌种范围广泛。
目前美国食品药品监督管理局（US FDA）已批准PD-1靶点药物用于治疗既往一线标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期实体瘤及一、二线MSI-H/dMMR结直肠癌等适应症，我国尚未有针对MSI-H/dMMR晚期实体瘤获批的抗PD-1单抗，治疗需求远未被满足。
研究结果优异，为上市申报奠定基础
HLX10（重组人源化抗PD-1单抗注射液）为复宏汉霖自主研发的创新型单抗，有望用于多种实体瘤的治疗，在临床前及早期临床研究中展现出了优异的PK、PD数据与良好的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。本研究是一项在标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型或错配修复缺陷型实体瘤患者中进行的旨在评价HLX10疗效、安全性及耐受性的单臂、开放、多中心、2期临床试验。主要疗效终点为独立影像评估委员会依据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括研究者评估的客观缓解率，持续缓解时间（DoR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS），安全性和耐受性。该临床研究结果表明了HLX10在该适应症上良好的疗效和安全性。

多个主要癌种全面推进，前瞻性布局海外市场
围绕HLX10，公司采取差异化的“Combo+Global”开发战略，率先开展免疫联合疗法，目前已在中国、美国、欧盟等国家及地区获得临床试验许可，共计10项临床研究正在加速推进中，广泛覆盖MSI-H实体瘤、肺癌、肝细胞癌、食管癌、头颈鳞癌和胃癌等主要癌种，其中包括三项针对鳞状非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌、胃癌新辅助开展的国际多中心3期临床。值得一提的是，HLX10联合化疗一线针对鳞状非小细胞肺癌适应症的上市注册申请也有望于今年下半年递交。
在开展国际多中心临床研究的同时，复宏汉霖携手商业合作伙伴前瞻性地开拓国际市场，公司与PT Kalbe Genexine Biologics（KG Bio）达成合作协议，授予其在HLX10首个单药疗法及两项联合疗法在东南亚地区10个国家的独家开发和商业化权利，期待早日为全球患者带来更多可负担高品质肿瘤免疫治疗方案，惠及全球尤其是新兴市场的更多患者。
关于复宏汉霖
复宏汉霖（2696.HK）是一家国际化的创新生物制药公司，致力于为全球患者提供可负担的高品质生物药，产品覆盖肿瘤、自身免疫疾病、眼科疾病等领域，已在中国上市3款产品，在欧盟上市1款产品，2款产品获得中国上市注册申请受理。自2010年成立以来，复宏汉霖已建成一体化生物制药平台，高效及创新的自主核心能力贯穿研发、生产及商业运营全产业链。公司已建立完善高效的全球研发中心，按照国际GMP标准进行生产和质量管控，位于上海徐汇的生产基地已获得中国和欧盟GMP认证。
复宏汉霖前瞻性布局了一个多元化、高质量的产品管线，涵盖20多种创新单克隆抗体，并全面推进基于自有抗PD-1单抗HLX10的肿瘤免疫联合疗法。继国内首个生物类似药汉利康^®（利妥昔单抗）、中国首个自主研发的中欧双批单抗药物汉曲优^®（曲妥珠单抗，欧盟商品名：Zercepac^®）、公司首个自身免疫疾病治疗产品汉达远^®（阿达木单抗）相继获批上市，公司HLX04贝伐珠单抗及HLX01利妥昔单抗类风湿关节炎新适应症的上市注册申请也正在审评中。公司亦同步就10个产品、8个联合治疗方案在全球范围内开展20多项临床试验，对外授权全面覆盖欧美主流生物药市场和众多新兴国家市场
来源：复宏汉霖

2021-03-29
一品红：4类仿制药「孟鲁司特钠颗粒」上市申请获批

近日，广州一品红制药有限公司4类仿制药孟鲁司特钠颗粒（受理号：CYHS2000058）收到国家药品监督管理局核准签发的《药品注册证书》。

CYHS2000058 | 孟鲁司特钠颗粒 | 审评信息

该药适用于：1岁以上儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩和减轻过敏性鼻炎引起的症状(2岁至5岁儿童的季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎)。

孟鲁司特钠是由默沙东原研开发，是一种强效选择性白三烯受体拮抗剂（商品名：Singulair，顺尔宁），能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯受体，从而起到改善气道炎症，有效控制哮喘症状的作用。1998年在美国上市，1999年进口国内，2006年四川大冢制药首家仿制，2008年，鲁南贝特作为第二家仿制药上市。

现在国内共上市共3种剂型，包括片剂、咀嚼片、颗粒。普通片剂是成人剂型，颗粒和咀嚼片是专门针对儿科哮喘和过敏性鼻炎患者开发的剂型。

孟鲁司特钠颗粒被纳入第三批国采，江苏正大丰海制药、江苏吴淞江制药、长春海悦药业三家国内药企中标。目前该药品国内上市的企业有齐鲁制药有限公司、上海安必生制药、北京福元医药、扬子江药业等多家企业，竞争激烈。
来源：戊戌数据

2021-04-15