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【药品说明书】磷酸奥司他韦干混悬剂

药物简介
奥司他韦（Oseltamivir）是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，其活性代谢产物能够抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶活性。磷酸奥司他韦最早由美国药企吉利德研发，后将该药物转让给药企罗氏。
美国上市：1999年10月（胶囊）通过FDA的审批，用于甲型和乙型流感的治疗和预防。该药物的混悬剂型于2000年12月获批上市。
中国上市：2021年10月，奥司他韦干混悬剂（持有人Hetero Labs Limited）在国内通过进口的方式获批上市。2022年3月，成都倍特药业拿下磷酸奥司他韦干混悬剂国内首仿。
医保报销：医保乙类。
基本信息
通用名称：磷酸奥司他韦干混悬剂
英文名称：Oseltamivir Phosphate for Suspension
汉语拼音：Linsuan Aositawei Ganhunxuanji
成份：本品主要成份为磷酸奥司他韦。
化学名称：(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐
化学结构式：

分子式：C16H28N2O4·H3PO4
分子量：410.40
适应症
1．用于成人和2周及以上儿童的甲型和乙型流感治疗（磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多）。患者应在首次出现症状48小时以内使用。
2．用于1岁及1岁以上患者的甲型和乙型流感的预防。
用法用量
磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服用。但对一些病人，进食同时服药可提高药物的耐受性。
磷酸奥司他韦干混悬剂在使用前分散于水中，服用前请摇匀。
流感的治疗
在流感症状开始的第一天或第二天（理想状态为36小时内）就应开始治疗。
剂量指导
成人和青少年（13岁及以上）
磷酸奥司他韦干混悬剂在成人和13岁以上青少年的推荐口服剂量是每次12.5ml（75mg），每日2次，共5天。
儿童（1岁至12岁）
对1～12岁的儿童推荐按照下列体重-剂量表服用（表1）。
表1.流感的治疗1～12岁的儿童推荐剂量表
婴儿（2周龄至1岁以下）
对2周龄至1岁以下的婴儿，推荐口服剂量是每次3mg/kg，每日2次，共5天。
本剂量推荐表不适用于孕龄小于36周的早产儿。关于这些患者的研究资料不足，由于生理功能不成熟，可能需要不同剂量。
流感的预防
应在与感染者密切接触后48小时内开始服用磷酸奥司他韦预防流感，以及在流感季节社区暴发期间进行预防。
剂量指导
成人和青少年（13岁及以上）
磷酸奥司他韦在成人和13岁及以上青少年用于与流感患者密切接触后的流感预防时的推荐口服剂量为75mg，每日1次，至少10天。用于流感季节时预防流感的推荐剂量为75mg，每日1次。有数据表明连用药物6周安全有效。服药期间一直具有预防作用。
儿童（1岁至12岁）
磷酸奥司他韦在1～12岁儿童用于与流感患者密切接触后的流感预防时的推荐口服剂量如下表，每日1次，建议服药10天。社区爆发，根据体重，每日1次，直到6周。服用期间一直具有预防作用。
对1～12岁儿童推荐按照下列体重-剂量表服用（表2）。
表2.流感的预防1～12岁的儿童推荐剂量表
婴儿
对2周龄至1岁以下的婴儿不适用。
特殊人群用药指导
老年患者用药
在治疗和预防流感时，对于老年患者的用药剂量无需调整。
肾功能不全成人患者
流感治疗：对肌酐清除率大于60ml/分钟的成人患者不必调整剂量。对肌酐清除率大于30ml/分钟但不大于60ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次30mg，每日2次，共5天。对肌酐清除率大于10ml/分钟但不大于30ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次30mg，每日1次，共5天。对于定期血液透析患者，如果在透析间期流感症状在48小时内加重，可在透析开始前给予30mg的起始剂量。为了维持治疗水平的血药浓度，应在每次透析结束后给予30mg剂量。对于腹膜透析患者，建议在透析开始前给予本品30mg，之后每5天给药30mg进行治疗。尚未研究奥司他韦在不进行透析的终末期肾病（即肌酐清除率<10ml/分钟）患者中的药代动力学。因此，不能对这类患者的用药剂量提供建议。
流感预防：对肌酐清除率大于60ml/分钟的成人患者不必调整剂量。对肌酐清除率大于30ml/分钟但不大于60ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次30mg，每日1次。对肌酐清除率大于10ml/分钟但不大于30ml/分钟者，推荐使用剂量减少为每次30mg，隔日1次。对于定期血液透析病人，如果在透析间期流感症状在48小时内加重，可在透析开始前给予30mg的起始剂量。为了维持治疗水平的血药浓度，应在每两次透析结束后给予30mg剂量。对于腹膜透析患者，建议在透析开始前给予本品30mg，之后每7天给药30mg进行预防。尚未研究奥司他韦在不进行透析的终末期肾病（即肌酐清除率<10ml/分钟）患者中的药代动力学。因此，不能对这类患者的用药剂量提供建议。
肝功能不全患者
用于轻中度肝功能不全患者治疗和预防流感时不需要调整剂量。本品用于严重肝功能不全患者的安全性和药代动力学尚未研究。
免疫功能低下患者
流感治疗：对于18岁及以上的成人免疫功能低下患者进行10天的治疗评估，结果显示用于治疗流感时无需调整剂量。
流感预防：1岁及1岁以上免疫功能低下病人用于预防季节性流感时，推荐使用12周。无需调整剂量。
注意事项
1.精神神经性不良事件，流感可能会引起许多神经和行为症状，包括幻觉、谵妄和行为异常，有些病例中，还会引发致命性结果。这些事件可能出现在脑炎或脑病背景下，但也可能出现在无明显严重疾病的情况下。
使用本品的流感患者，特别是儿童和青少年中，曾有惊厥和谵妄等类似神经精神病学事件的报道，有些病例还导致致命性结果（主要来源于日本）。由于这些事件是在临床用药中自发报告的，因此，未进行发生频率的评估，但根据本品用药数据，这些事件并非常见事件。通常为突发事件，并迅速消退。尚不清楚本品是否为导致这些事件的原因，在未服用本品的流感患者中也有该类事件的报道。3项独立的大规模流行病学研究证实，与未服用本品的流感患者相比，服用本品的流感患者发生神经精神病学事件的风险不会增加。应对患者的异常行为征兆进行密切观察，特别是对儿童和青少年。如果出现精神神经性症状，应对每位患者进行继续治疗的风险获益评价。
2.尚无证据显示磷酸奥司他韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。
3.奥司他韦对2周龄以下婴儿治疗流感的安全性和有效性尚未确定。
4.在健康状况差或不稳定必须入院的患者中奥司他韦的安全性和有效性尚无资料。
5.在合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的患者中奥司他韦治疗流感的有效性尚不确定。这些人群中治疗组和安慰剂组观察到的并发症发生率无差别。
6.磷酸奥司他韦不能取代流感疫苗。磷酸奥司他韦的使用不应影响每年接种流感疫苗。磷酸奥司他韦对流感的预防作用仅在用药时才具有。只有在可靠的流行病学资料显示社区出现了流感病毒感染后才考虑使用磷酸奥司他韦治疗和预防流感。
7.肾功能不全患者的剂量调整请参阅特殊人群用药指导。
8.无肾功能衰竭儿童的药物剂量的资料。
9.没有关于药物是否会对患者驾驶车辆或者操纵机械的能力产生影响的临床研究。药理学信息和迄今为止的不良反应报告没有显示药物有这方面的作用。
10.重度皮肤反应/过敏反应，本品上市后经验报告了过敏反应和严重皮肤反应，包括中毒性表皮坏死溶解、Stevens-Johnson综合症和多形性红斑。如果出现过敏样反应或怀疑出现过敏样反应，则应停用奥司他韦，并进行适当治疗。
11.特殊人群用药：
有生育力的男女患者生育力
已在大鼠中进行生育研究，在任何剂量的奥司他韦研究中，均无证据表明可对雄性或雌性生育力产生影响。
12.未使用和过期药品的处置：应减少药物排放对环境造成的影响。药品不应通过废水排放或当作家庭垃圾处理。
13.遗传性果糖不耐受患者的果糖不耐受:对于遗传性果糖不耐受患者果糖是有害的。
特殊人群
孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠
发育中的胚胎/胎儿和母亲的风险
对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中，没有观察到药物具有致畸性。在3项大鼠分娩前后的研究中给予母鼠中毒剂量的磷酸奥司他韦，有2项研究出现未断奶幼鼠的生长迟滞，产程也延长。
大鼠和家兔的胚胎所接受的药物暴露量约为母鼠、母兔的15%-20%。
未对妊娠妇女使用本品进行对照试验，来自上市后和观察性研究的数据显示了在该患者人群中目前剂量方案的获益。药动学分析结果显示活性代谢物暴露量较低，但是孕妇应用本品预防或治疗流感时，不建议调整剂量。上市后报告和观察性研究的数据来自于妊娠期暴露于本品的妇女，其中包括超过1000例怀孕前三个月暴露于本品的妊娠期妇女，这些数据结合动物研究结果表明本品对妊娠、胚/胎或产后发育没有直接或间接的不良影响。应对现有安全性和获益信息、流行病毒株的致病性和妊娠妇女的基本条件进行评估，以确定妊娠妇女是否可以服用本品。
哺乳
对哺乳期大鼠，奥司他韦及其活性代谢产物可从乳汁中分泌。关于母亲服用本品的母乳喂养婴儿和奥司他韦分泌于人乳汁的资料非常有限。有限数据证明，奥司他韦及其活性代谢产物可于人乳汁中检出，但是浓度非常低，对于婴儿来说低于治疗剂量。鉴于此，以及流行病毒株的致病性和哺乳母亲的基本条件，可以考虑给予奥司他韦。
生产和分娩
本品在生产和分娩期的安全性尚不明确。
儿童用药
尚未确定磷酸奥司他韦用于2周龄以下婴儿流感治疗的安全性和有效性。
尚未确定磷酸奥司他韦用于1岁以下婴儿流感预防的安全性和有效性。
老年用药
用于老年患者治疗和预防时剂量不需要调整。
药物相互作用
与流感疫苗的相互作用：尚无磷酸奥司他韦和减毒活流感疫苗相互作用的评估。但由于两者之间可能存在相互作用，除非临床需要，在使用减毒活流感疫苗两周内不应服用磷酸奥司他韦，在服用磷酸奥司他韦后48小时内不应使用减毒活流感疫苗。因为磷酸奥司他韦作为抗病毒药物可能会抑制活疫苗病毒的复制。三价灭活流感疫苗可以在服用磷酸奥司他韦前后的任何时间使用。
药理学和药代动力学研究数据表明，磷酸奥司他韦和其它药物之间基本上没有显著的具有临床意义的相互作用。
磷酸奥司他韦被主要分布在肝脏的酯酶迅速转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。文献中很少报道有与竞争酯酶有关的药物相互作用。奥司他韦和其活性代谢物的低蛋白结合率提示不可能发生与蛋白结合相关的药物相互作用。
体外研究表明，磷酸奥司他韦或者其活性代谢物都不是P450混合功能氧化酶或葡萄糖醛酸转移酶的良好底物。
与口服避孕药之间无药物相互作用的机制。
西咪替丁是细胞色素P-450同工酶的非特异性抑制剂，且能够与碱性或者阳离子物质竞争肾小管分泌，但对奥司他韦或其活性代谢产物的血浆浓度无影响。因此，临床上与胃内pH（抗酸剂）改变相关的和与肾小管分泌途径竞争清除相关的药物相互作用均不可能发生。但是尚无磷酸奥司他韦与抗酸剂相互作用的体内研究。
与肾小管竞争分泌相关的药物相互作用不可能有重要的临床意义，因为大部分药物的安全范围较宽，磷酸奥司他韦活性代谢产物的排泄有肾小球滤过和肾小管分泌两个途径，而且这两个途径的清除能力是很大的。但与同样由肾脏分泌且安全范围窄的药物（如氯磺丙尿、甲氨喋呤、保泰松）合用要慎重。
与丙磺舒合用，由于肾脏肾小管分泌的能力下降，导致活性代谢产物的机体利用度提高2倍。但由于活性代谢产物的安全范围很宽，与丙磺舒合用时不需要调整药物剂量。
与阿莫西林合用时不会改变两药的血浆浓度，表明阴离子途径消除的竞争作用不显著。
上市后的监测中有个案报道与更昔洛韦有相互作用，后者也通过肾小管分泌。
与扑热息痛（对乙酰氨基酚）合用，奥司他韦和其活性代谢产物或扑热息痛的血浆浓度均没有改变。与扑热息痛、乙酰水杨酸、西咪替丁、抗酸药物（氢氧化镁和氢氧化铝和碳酸钙）、华法林、金刚乙胺或金刚烷胺合用，奥司他韦及其活性代谢产物与这些药物的药代动力学相互作用没有改变。
同时服用奥司他韦（75mg，每日2次，共4天）和阿司匹林（单剂900mg）未发现奥司他韦、其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）或阿司匹林的药代动力学参数发生改变。同时服用奥司他韦（单剂150mg）和单剂含有氢氧化铝和氢氧化镁的抗酸药物或单剂含有碳酸钙的抗酸药物未发现奥司他韦和其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的药代动力学参数发生改变。
在流感治疗和流感预防的Ⅲ期临床研究中，磷酸奥司他韦曾和一些常用药合用，如ACE抑制剂（依那普利，卡托普利），噻嗪类利尿剂（苄氟噻嗪），抗生素（青霉素，头孢菌素，阿奇霉素，红霉素，强力霉素），H2受体阻滞剂（雷尼替丁，西米替丁），β受体阻滞剂（心得安），黄嘌呤类（茶碱），拟交感神经药（伪麻黄碱），阿片类（可待因），类固醇激素，吸入性支气管扩张剂和止痛剂（阿司匹林，布洛芬和扑热息痛）。磷酸奥司他韦与这些药物合用时没有观察到不良事件或使其发生率改变。
药理作用
作用机制
磷酸奥司他韦是一种乙酯前药，需要酯水解才能转化成其活性形式，即奥司他韦羧酸。奥司他韦羧酸是流感病毒神经氨酸酶（影响病毒颗粒的释放）的抑制剂。在以荧光标记的MUNANA（常规底物）为底物的神经氨酸酶活性试验中，奥司他韦对甲型H1N1、H3N2和乙型流感临床分离株的中位IC50值分别为2.5nM（0.93-4.16nM，N=74）、0.96nM（0.13-7.95nM，N=774）和60nM（20-285nM，N=256）。
抗病毒活性
在细胞培养试验中测定了奥司他韦羧酸对流感病毒实验室株和临床分离株的抗病毒活性。在细胞培养中抑制流感病毒所需的奥司他韦羧酸的浓度，会因所用试验方法和所测试病毒不同而出现很大差异，50%和90%有效浓度（EC50和EC90）分别在0.0008μM-＞35μM之间和0.004μM-＞100μM之间。细胞培养中的抗病毒活性、神经氨酸酶试验中的抑制活性及人体中对流感病毒复制的抑制作用之间的关系尚未确定。
耐药性
细胞培养试验：通过在细胞培养连续传代病毒期间逐渐增加奥司他韦羧酸浓度，已筛选出对奥司他韦羧酸敏感性降低的甲型流感病毒分离株。流感病毒对奥司他韦羧酸敏感性降低，可能是由病毒的神经氨酸酶和/或血凝素蛋白中的氨基酸发生置换突变所致。
交叉耐药性
在神经氨酸酶生化分析中观察到奥司他韦和扎那米韦之间存在交叉耐药性。在N1亚型神经氨酸酶中观察到的奥司他韦耐药相关置换突变H275Y（N1编号）或N294S（N2编号），在N2亚型（N2编号）中观察到的奥司他韦耐药相关置换突变E119V或N294S，与病毒对奥司他韦的敏感性降低有关，与病毒对扎那米韦的敏感性降低无关。在N1亚型神经氨酸酶中观察到的扎那米韦耐药相关置换突变Q136K和K150T，或在乙型流感病毒神经氨酸酶中观察到的扎那米韦耐药相关置换突变S250G，可导致病毒对扎那米韦的敏感性降低，但不会导致对奥司他韦的敏感性降低。在N2亚型中观察到的奥司他韦相关置换突变R292K，以及在乙型流感病毒神经氨酸酶中观察到的奥司他韦相关置换突变I222T、D198E/N、R371K或G402S，可导致病毒对奥司他韦和扎那米韦的敏感性降低。这些例子并不是交叉耐药相关置换突变的详尽清单，当决定是否使用本品时，处方医生应考虑CDC提供的抗流感病毒药物的敏感模式和治疗效果信息。
目前尚未发现能导致神经氨酸酶类抑制剂（奥司他韦、扎那米韦）和M2离子通道抑制剂（金刚烷胺、金刚乙胺）之间产生交叉耐药性的单一氨基酸置换突变。然而，一株病毒可能会同时携带神经氨酸酶抑制剂相关的神经氨酸酶置换突变和M2离子通道抑制剂相关的M2置换突变，因此可能对这两类抑制剂耐药。交叉耐药表型评估的临床相关性尚未确定。
免疫反应
尚未开展流感疫苗/奥司他韦相互作用研究。在对自然获得性流感和实验流感的研究中，采用奥司他韦治疗，不会损害对感染的正常体液抗体反应。
毒理研究
遗传毒性：奥司他韦在Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验中（在有和无酶激活条件下）均未见诱变性，在小鼠微核试验中为阴性，在叙利亚仓鼠胚胎（SHE）细胞转化试验中为阳性。奥司他韦羧酸在Ames试验、L5178Y小鼠淋巴瘤细胞试验中（在有和无酶激活条件下）均未见诱变性，在SHE细胞转化试验中为阴性。
生殖毒性：在一项大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌性大鼠自交配前2周、交配期间并直至妊娠第6天给予奥司他韦50、250和1500mg/kg/天，雄性大鼠自交配前、交配期间并直至交配后2周给药，任何剂量下对生育力、交配行为和早期胚胎发育均未见影响。本试验最高剂量下奥司他韦羧酸全身暴露量（AUC0-24h）约为人给予最大推荐剂量后的115倍。
妊娠大鼠和妊娠兔于器官形成期（大鼠为妊娠第6至17天，兔为妊娠第6至18天）经口给予奥司他韦（大鼠为50、250和1500mg/kg/天，兔为50、150和500mg/kg/天）。在大鼠中，在母体毒性剂量（1500mg/kg/天）下可见对胚胎-胎仔发育的影响，包括轻微骨骼畸形发生率增加，全身药物暴露量（基于奥司他韦羧酸的AUC）为人最大推荐剂量（每天两次，每次75mg）下暴露量的190倍。在兔试验中，在母体毒性剂量（≥150mg/kg/天）可见对胚胎-胎仔发育的影响，包括轻微骨骼畸形和变异的发生率增加，全身药物暴露量（基于奥司他韦羧酸的AUC）为人最大推荐剂量下暴露量的8倍。
在大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠自器官形成期到妊娠晚期、分娩和哺乳期经口给予奥司他韦50、250、500或1500mg/kg/天，在母体毒性剂量下（1500mg/kg/天）可见分娩时间延长和子代存活率降低，在≤500mg/kg/天剂量下，未见对母体和子代发育的不良影响，全身药物暴露量（基于奥司他韦羧酸的AUC）为人最大推荐剂量下暴露量的44倍。
致癌性：在小鼠和大鼠2年致癌性试验中，分别每天经口给予前药磷酸奥司他韦高达400和500mg/kg，与对照组相比，前药及其活性形式奥司他韦羧酸未见引起肿瘤有统计学意义的增加。基于AUC比较，小鼠和大鼠中前药的平均最大日暴露量分别约为临床推荐剂量下人体暴露量的130和320倍，活性物质奥司他韦羧酸暴露量的安全范围分别为15和50倍。
药代动力学
吸收：口服给药后，磷酸奥司他韦迅速被胃肠道吸收，经肝脏或/和肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。至少75%的口服剂量以活性代谢产物的形式进入体内循环。相对于活性代谢物，少于5%的药物以药物前体的形式存在。活性代谢产物的血浆浓度与服用剂量成比例，并且不受进食影响。
分布：人体内活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的平均分布容积（Vss）约为23升。
对白鼬，大鼠和兔的研究显示，药物的活性代谢产物可以到达所有流感病毒感染的部位。研究显示，口服磷酸奥司他韦后其活性代谢产物在肺、支气管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和气管中均达到抗病毒的有效浓度水平。
活性代谢产物与人血浆蛋白的结合可以忽略不计（约为3%）。
代谢：磷酸奥司他韦由主要位于肝脏和肠壁的酯酶几乎完全转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。磷酸奥司他韦或其活性代谢产物都不是主要细胞色素P450同工酶的底物或抑制剂，所以不会因为对这些酶竞争而引发药物间相互作用。
清除：吸收的奥司他韦主要通过转化为活性代谢产物而清除（>90%）。活性代谢产物不再被进一步代谢，而是由尿排泄。活性代谢产物达到峰浓度后，血浆浓度下降半衰期为6～10小时。超过99%的活性代谢产物由肾脏排泄。肾脏的清除率（18.8升/小时）超过肾小球滤过率（7.5升/小时），表明除了肾小球滤过外，还有肾小管分泌这一途径。口服放射性物质标记的药物研究表明少于20%的剂量由粪便排出。
特殊人群药代动力学：
2周龄至1岁以下的婴儿
在两项开放标签的研究评估了奥司他韦和奥司他韦羧酸盐的药代动力学，对于小于1岁的感染流感婴儿患者（n=122）进行了研究，在小于1岁的受试者中，活性代谢物的表观清除率随着年龄的减少而降低；然而1岁以下受试者服用3mg/kg剂量后奥司他韦和奥司他韦羧酸盐的暴露量预计与成人和青少年（每次75mg，每天2次）观察到的暴露量相当。
≥1岁的儿童
在1～16岁儿童中进行了单剂量奥司他韦的药代动力学研究。在一项临床试验中对3-12岁儿童进行了小样本多剂量药代动力学研究。结果表明按体重计算，年轻患者对奥司他韦和其活性代谢产物的清除均较成人快，所以在给定mg/kg的剂量下，儿童的暴露量低。儿童2mg/kg的剂量以及30mg或45mg的单位剂量，与成人75mg（约1mg/kg）剂量的奥司他韦羧酸盐暴露量相当。12岁以上儿童的奥司他韦的药代动力学与成人相似。
无肾功能衰竭儿童的药物代谢资料。
老年人
给予相同剂量的磷酸奥司他韦，老年人（年龄在65～78岁之间）的稳态活性代谢产物的机体利用度同青年人相比高25～35%，而老年人和青年人的药物半衰期相似。考虑到机体的利用度和耐受性，老年人不必调整剂量。
肾功能不全患者
对不同程度的肾功能不全患者给予100mg磷酸奥司他韦，每日2次，服用5天，结果显示活性代谢产物的暴露剂量与肾功能的降低程度呈反比。
肝功能不全患者
体外研究表明，肝功能不全患者并没有像预期那样表现出体内奥司他韦水平显著增高或其活性代谢产物水平显著降低。
免疫力低下患者
群体药代动力学分析表明，与非免疫低下患者相比，成人和儿童（<18岁）免疫低下患者接受奥司他韦治疗，活性代谢物的暴露量增加（至50%）。但是，由于活性代谢产物的安全性范围较宽，免疫低下患者无需调整剂量。
两项免疫低下患者研究的药代动力学和药效学分析表明，当暴露量高于标准剂量给药后达到的暴露量时无有意义的额外获益。
药品中标价格
（数据来源：各省份官网10-12月数据，戊戌数据整理）
来源：戊戌数据

2024-12-24
艾棣维欣可溶性微针药品MICROEPAD™在美国注册上市

近日，艾棣维欣生物发布公告，其可溶性微针OTC药品MICROEPAD™已获得美国食品药品监督管理局（简称"美国FDA"）注册，并颁发国家药品注册号（"National Drug Code"），在美国注册上市。
MICROEPAD™（Dissolvable Microneedle Blemish Patches）是一款用于治疗痤疮、痤疮瘢痕和黑头，促进皮肤愈合的可溶性微针非处方类（OTC）药品。该产品将药物成分制备成可溶性微针制剂，在皮肤局部贴敷给药之后，透过角质层溶解并释放药物成分，用于治疗痤疮和促进皮肤愈合。MICROEPAD™将通过艾棣维欣（苏州）生物制品有限公司进行cGMP生产和供应。
可溶性微针是国际前沿的新型药物与疫苗递送技术，该技术可将疫苗或药物原液凝固成微针制剂，以阵列的形式均匀排布在贴片上，并通过贴敷和溶解的方式实现透皮给药，具有无痛、生物利用度高、安全性好、递送部位可控等诸多优势。
关于痤疮
痤疮(acne)是一种常见的皮肤病,高发人群为青少年,是毛囊皮脂腺单位的慢性炎症性皮肤病,临床上以粉刺、丘疹、脓疱、结节及囊肿为特征,好发于颜面、胸背部,易反复发作。美国皮肤病学会（AAD）发布的统计数据，痤疮是美国最常见的皮肤问题，每年影响高达5000万美国人。流行病学全球疾病负担研究估计痤疮的人群发病率可以达到9.4%，痤疮已成为了全球第八大常见病，其中男性发病率为8.96%，女性为9.81%，而在青少年中的发病率达到80%以上。痤疮治疗药物存在重大市场需求。
关于可溶性微针技术
微针是⼀种经⽪内药物递送技术，阵列微针贴⽚（MAP）是由众多微⽶级的细⼩针尖以阵列的⽅式连接在基座上制成，可溶性微针阵列贴片（DMAP）利用生物可降解水溶物将药物包封在针体中制备成微针，可通过设计特殊结构来控制疫苗释放动力学，提高免疫应答，具有无痛、安全性好、无需冷链运输、成本低、接种便捷等优点，已成为微针递送技术领域最新发展趋势之一。
关于艾棣维欣
艾棣维欣作为一家中国领先的创新疫苗与生物制药企业，基于抗原技术平台、佐剂技术平台、药物递送技术平台，正在开发一系列创新疫苗和药物。目前公司的在研产品覆盖传染病、癌症、微针递送等方向。
消息来源：艾棣维欣 Advaccine
来源：美通社

2024-12-25
【注册报告】2024年11月药品注册审评审批报告

一、2024年11月药品受理情况
1.2024年11月受理总况
2024年11月，国家药品监督管理局药品审评中心（以下称药审中心）共计受理1606个受理号，比去年同期增加6.4%。
图一 2023和2024年药审中心药品受理情况
受理的药品中，化药占比73%，生物制品12%，中药15%。

图二 2024年11月各药品类型受理情况
2.化药受理情况
2024年11月化药受理总数为1170个。

图三 2024年11月化药各申请类型受理情况
化药1类创新药申报共计133个受理号，包含国产和进口品种。

图四 2024年11月化药各注册分类受理情况
备注：注册分类统计只包含新药、进口、仿制药。
本月新申报的1类化药共计31个品种，涉及30个企业。
表1 11月首次申报临床的化药创新药
本月共有2个1类新药提交了上市申请。
盐酸阿曲生坦片
Atrasentan是由Chinook Therapeutics开发的ETA受体拮抗剂，可选择性阻断内皮素A（ETA）受体，通过阻断肾小球系膜细胞活化，直接的抗炎和抗纤维化，降低球囊内压力和肾小球滤过屏障大分子通透性来减少免疫球蛋白A肾病(IgAN) 患者的尿蛋白。
2023年6月，诺华宣布以35亿美元的总金额收购加拿大公司Chinook Therapeutics，并获得2款临床后期慢性肾病药物（Atrasentan和Zigakibart)。
力胜克拉片
APG-2575（lisaftoclax）是亚盛医药在研的Bcl-2选择性抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白来恢复肿瘤细胞程序性死亡机制（细胞凋亡），从而诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗肿瘤的目的。
2024年11月，亚盛医药自主研发的新型口服Bcl-2选择性抑制剂力胜克拉片（Lisaftoclax，APG-2575）提交上市申请获得受理，制剂生产合作伙伴是宣泰药业。适应症为用于治疗难治或复发性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者。
2.生物制品受理情况
2024年11月生物制品共计受理187个，治疗用生物制品160个，预防用生物制品23个。
本月生物类创新药共计25家企业新申报了25个1类生物药（表2）。
表2 11月新注册临床的治疗用生物创新药
本月共有4个1类新药申报上市。
注射用维拉苷酶β
CAN103是一种酶替代治疗药物，由北海康成开发，用于成人和儿童I型和III型戈谢病患者的长期治疗。
重组抗IL-17A人源化单克隆抗体注射液
2024年11月，三生国健的重组抗IL-17A人源化单克隆抗体注射液SSGJ-608上市申请已获得CDE受理，用于治疗成人中重度斑块状银屑病。
伊诺格鲁肽注射液
XW-003是一种允许每周给药一次注射的GLP-1类似物，作为治疗2型糖尿病、肥胖症的有效工具，在治疗NASH方面也同样显示出临床潜力。
IM19嵌合抗原受体T细胞注射液
IM19 CAR-T细胞注射液是一种自体CD19(B细胞表面的一种白细胞分化抗原)靶向CAR-T细胞(嵌合抗原受体T细胞)产品，它是通过慢病毒转导T细胞产生的。
2024年8月2日，北京艺妙神州医药科技有限公司宣布与华东医药股份有限公司全资子公司华东医药（杭州）有限公司，就其靶向CD19的自体CAR-T候选产品IM19嵌合抗原受体T细胞注射液，达成在中国大陆地区的商业化合作。
表3 11月新注册的生物类似药
3.中药受理情况
本月，中药受理256个受理号，其中补充申请244个，3个1.1类新药临床试验申请，1个1.3类新药临床试验申请，1个2.2类新药临床试验申请，3个3.1类新药上市申请。
1.1中药复方制剂，系指由多味饮片、提取物等在中医药理论指导下组方而成的制剂。
1.2从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂。
3.1按古代经典名方目录管理的中药复方制剂。
表3 11月注册的中药新药
桃红四物颗粒
桃红四物颗粒源自桃红四物汤（《妇科冰鉴》（清.柴得华）），“血多有块，色紫稠粘者，有瘀停也，桃红四物汤随其流以逐之”。目前已有6家企业提交了上市申请。
表4 桃红四物颗粒注册情况
五味消毒颗粒
五味消毒颗粒源自五味消毒饮（《医宗金鉴》（清.吴谦）），“夫疔疮者，乃火证也。……初起俱宜服蟾酥丸汗之；毒势不尽，憎寒壮热仍作者，宜服五味消毒饮汗之。”
枇杷清肺颗粒
枇杷清肺颗粒源自枇杷清肺饮（《医宗金鉴》（清.吴谦）），“此证由肺经血热而成。每发于面鼻，起碎疙瘩，形如黍屑，色赤肿痛，破出白粉汁，日久皆成白屑，形如黍米白屑。宜内服枇杷清肺饮。” 目前已有4家企业提交了上市申请，其中2家已获批上市。
表5 枇杷清肺颗粒注册情况
二、2024年11月药品上市情况
本月国家药品监督管理局新批准上市药品共计245个（以批准文号计，包含新药、进口、仿制药），其中包含仿制药226个，新药15个，进口原研药4个。
表4 11月新批准上市的创新药
格索雷塞片
D-1553是益方生物自主研发的一种高效和高选择性的KRAS G12C抑制剂。
2023年8月，正大天晴与益方生物就后者临床期KRAS G12C抑制剂D-1553达成合作协议，获得该新药在中国大陆地区开发、注册、生产和商业化的独家许可权。根据协议，益方生物将获得最高不超过5.5亿元人民币的首付款及里程碑款，以及产品的销售分成。
2024年11月，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准上海正大天晴医药科技开发有限公司申报的1类创新药格索雷塞片（商品名：安方宁）上市，该药适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
盐酸佐利替尼片
Zorifertinib（AZD3759）是晨泰医药科技有限公司（Alpha Biopharma）主导在研产品，为新一代以表皮生长因子受体为作用靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可以100%透过血脑屏障，达到药物在血液、脑组织和脑脊液的浓度一致，专门用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）伴中枢神经系统（CNS）转移患者。
晨泰医药成立于2017年，成立当年，晨泰医药便与阿斯利康（AstraZeneca）签订了合作协议，以期通过先导候选药物zorifertinib（AZD3759）精准切入肺癌脑转移领域。
2024年11月，国家药品监督管理局批准江苏晨泰医药科技有限公司申报的1类创新药盐酸佐利替尼片（商品名：泽瑞尼）上市，该药适用于具有表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或外显子21（L858R）置换突变，并伴中枢神经系统（CNS）转移的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。
注射用芦康沙妥珠单抗
SKB264为科伦博泰拥有自主知识产权的靶向TROP2的人源化单克隆抗体、可酶促裂解的Linker连接着新型拓扑异构酶I抑制剂组合而成的抗体-偶联药物（TROP2- ADC）。
2022年5月，SKB264有偿独家许可给MERCK SHARP & DOHME LLC.（MSD）进行中国以外（中国包括中国大陆，香港、澳门和台湾）区域范围内的研究、开发、生产制造和商业化。
2024年11月，国家药品监督管理局批准四川科伦博泰生物医药股份有限公司申报的注射用芦康沙妥珠单抗（商品名：佳泰莱）上市，用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。
来源：戊戌数据

2024-12-10
罗氏又一款CD20/CD3双特异性抗体中国获批，T细胞疗法将给复发难治性滤泡性淋巴瘤带来临床新选择

2024年12月23日，罗氏制药中国宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准皓罗华®（英文商品名：Lunsumio®，中英文通用名：莫妥珠单抗/mosunetuzumab）单药用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。
作为全球首款[1]获批用于滤泡性淋巴瘤（FL）治疗的CD20/CD3双特异性抗体（以下简称"双抗"），莫妥珠单抗是继格菲妥单抗之后，罗氏在中国连续第二年获批的第二款CD20/CD3双抗药物。区别于格菲妥单抗独特的2:1结构，莫妥珠单抗是典型的1:1结构，两款结构不同的双抗分别覆盖不同的淋巴瘤亚型，给不同分型的淋巴瘤患者带来获益。
治疗持久战：滤泡性淋巴瘤复发困局待解
滤泡性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的惰性亚型之一，我国滤泡性淋巴瘤的发病率占B细胞NHL的8%~23%[2]。近年来，随着中国老龄化程度的增加，滤泡性淋巴瘤发病率也呈逐年上升的趋势[3]。目前滤泡性淋巴瘤仍是一种无法治愈的疾病，大多数患者会经历反复复发、进展，严重影响着患者的生存和生活质量。约有20%的患者接受免疫化疗后24个月内发生疾病进展（POD24）[4]，随着复发次数的增加，后续治疗难度也不断升级，患者的缓解时间和生存时间也会缩短。
滤泡性淋巴瘤患者因为疾病易复发、难治愈的特点长期承受着身心压力，影响生存质量。《2020中国滤泡性淋巴瘤患者生存状况白皮书》（下文简称《白皮书》）调查显示，滤泡性淋巴瘤患者深受疾病需要反复治疗的困扰，怀有对复发的恐惧，复发患者感受到更多的疼痛、焦虑、沮丧，生活质量远低于普通人群，绝大多数受访患者均表示对治疗滤泡性淋巴瘤的新药有非常迫切的需求[5]。进一步减少复发，获得更长时间和更高质量的生存是滤泡性淋巴瘤患者最为迫切的希望。
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授谈到："近年来淋巴瘤的治疗发展迅速，各类新型疗法和药物不断涌现，患者的生存状况得到了显著改善。然而，对于以滤泡性淋巴瘤为代表的惰性淋巴瘤而言，临床上仍存在巨大的未尽之需。虽然FL临床进展较为缓慢，病程较长，但临床治疗中约20%的患者可发生早期进展，这部分患者5年总生存（OS）率仅50%，死亡风险是非POD24患者的6到7倍。除早期进展，在一次次疾病复发的过程中，每年可能有2-3%的滤泡性淋巴瘤患者转化为其它侵袭性更强的淋巴瘤类型，这使得治疗变得更加复杂和困难，患者的生存期也随之缩短。"
改写复发或难治性滤泡性淋巴瘤治疗格局，莫妥珠单抗带来治疗新选择
近年来，T细胞介导的免疫疗法在血液肿瘤治疗领域持续展现出巨大潜力，双特异性抗体是近年来最受关注的T细胞免疫疗法的一个研究方向，为传统治疗手段疗效不佳的患者带来了新的治疗选择[5]。
由于滤泡性淋巴瘤具有高度异质性，分类复杂、诊断困难，需要为每个患者制定个体化的治疗方案，因此推动其规范化诊疗发展，让患者得到及时、有效的诊治就显得至关重要。"传统治疗的客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率相对较低，复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者一旦再次复发，会迫切需要创新疗法，T细胞介导的免疫疗法是我们学界关注的重点，我们临床中不断证实了双抗对于淋巴瘤后线患者治疗获益。"苏州大学附属第一医院血液科主任吴德沛教授说道。
莫妥珠单抗是IgG1样人源化双特异性抗体，能够同时靶向B细胞表面的CD20抗原和T细胞表面的CD3抗原，重定向T细胞并清除恶性B细胞。此次莫妥珠单抗中国获批是基于多中心、开放标签I/II期GO29781研究的积极结果。该研究旨在评估固定疗程莫妥珠单抗对既往接受两种或两种以上治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者的安全性和抗肿瘤活性。
GO29781研究的关键结果显示，患者的客观缓解率（ORR）为80%，完全缓释率（CR）为60%。高危POD24亚组的CR率为60%，与总体人群一致。最常见的不良事件（AE）为细胞因子释放综合征（CRS），主要为低级别（1-2级），中位随访37.4个月时，患者的3年OS率为82.4%[6]。2024年CSCO大会上公布的数据显示，莫妥珠单抗在中国患者中的ORR高达88.2%，CR率为64.7%，与GO29781研究相符[7]。
北京大学肿瘤医院党委书记朱军教授表示："如何延长滤泡性淋巴瘤患者的无病生存时间，改善复发或难治性患者预后，实现高质量长期生存仍是目前亟待攻破的难题。GO29781研究成果令人惊喜。我们中心入组患者情况与总体研究结果一致，经长期随访，使用莫妥珠单抗的患者获得了较高的完全缓解率，显著延长患者总生存期，且未在研究期间观察到严重不良事件的发生，证实了莫妥珠单抗在高效抗肿瘤的同时耐受性佳、安全性良好。更令人欣喜的是，我们观察到POD24患者同样能获得持久缓解和PFS获益，且越早使用莫妥珠单抗的患者能有更好的生存获益。"基于研究，莫妥珠单抗此前已在美国和欧盟获批，并被纳入2024年版《CSCO淋巴瘤诊疗指南》，推荐其用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL1~3a级）的治疗（II级推荐，2A类）。
上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长赵维莅教授表示："试验结果清晰展现，莫妥珠单抗不仅能够为复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者带来长期生存获益，同时作为无需定制的即用型免疫疗法，莫妥珠单抗也为患者带来了门诊固定周期的全新治疗选择。结合中国临床现状，需要治疗的患者远比实际入院的患者多，莫妥珠单抗能够为因各种现实因素限制无法住院的患者提供了更为灵活、便利的用药场景和便捷的治疗体验，也为日后复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者的规范化诊疗提供了新的可能。"
群星璀璨，罗氏引领中国血液疾病诊疗
作为双抗研发领域的先行者，罗氏血液领域的第一个双特异性单克隆抗体艾美赛珠单抗于2019年进入中国，填补了A型血友病抑制物患者预防治疗的临床空白，作为非因子预防治疗创新疗法让A型血友病患者实现"零"出血[8]。在血液研发以外，罗氏已陆续布局多个双抗技术平台，将双抗技术应用到更多领域，全球首个眼科双抗药物[9]法瑞西单抗也已在中国获批多个适应症。
罗氏全球药品开发中国中心负责人厉文泓："罗氏血液研发始终关注患者最迫切的需求，此次获批的莫妥珠单抗正是我们以创新研发满足患者治疗需求的又一力证。作为全球双抗研发领域的先行者，罗氏通过不同的技术平台，将产品差异化定位深植于分子设计，为患者带来多个具有独特临床价值的双抗治疗解决方案。未来，我们将继续专注研发，不断突破创新，为中国患者提供更加多元化的血液疾病创新产品。"
罗氏制药中国总裁边欣："在过去的四年时间里，皓罗华是继佳罗华、优罗华、高罗华之后罗氏给中国带来的第四款血液肿瘤创新药。如皓字含义一般，我们希望皓罗华如‘红日初升，其道大光'，给更多惰性淋巴瘤患者带来新的治疗选择。秉承‘先患者之需而行'的理念，罗氏将持续携手各个生态圈伙伴，科研助力学科发展，开创患者服务新模式，共同携手为中国血液肿瘤患者治愈而努力，坚定实践‘健康中国2030'宏伟蓝图。"
[1] Cao, Y., Marcucci, E. C., & Budde, L. E. (2023). Mosunetuzumab and lymphoma: latest updates from 2022 ASH annual meeting. Journal of Hematology & Oncology, 16(69). https://doi.org/10.1186/s13045-023-01462-0
[2] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组, 中国滤泡淋巴瘤工作组, et al. 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南（2023年版） [J]. 中华血液学杂志, 2023, 44(7): 529-34.
[3] 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会血液学分会，中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南（2020年版）
[4] Casulo C, Byrtek M, Dawson KL,et al. Early relapse of follicular lymphoma after rituximab pluscyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone defines patients athigh risk for death: an analysis from the National LymphoCare Study [correctionpublished in J Clin Oncol. 2016;34(12):1430]. J Clin Oncol. 2015;33(23):2516-2522.
[5] 《2020中国滤泡性淋巴瘤患者生存白皮书》
[6] Stephen J. Schuster, et al., ASH 2023. oral 603.
[7] LI Z , SHIYONG; LIU, YANYAN, et al. Safety and efficacy of mosunetuzumab monotherapy in Chinese patients with relapsed or refractory follicular lymphoma [J]. 2024 CSCO, 2024.
[8] Callaghan, Michael U et al. "Long-term outcomes with emicizumab prophylaxis for hemophilia A with or without FVIII inhibitors from the HAVEN 1-4 studies." Blood vol. 137,16 (2021): 2231-2242.
[9] Faricimab is the first bispecific antibody designed for intraocular use. In January 2022 faricimab received its first approvals（Drugs (2022) 82:825–830 https://doi.org/10.1007/s40265-022-01713-3）
消息来源：罗氏制药中国
来源：美通社

2024-12-23

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