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【药品说明书】玛巴洛沙韦片

药物简介
玛巴洛沙韦是一种cap依赖型核酸内切酶抑制剂，其活性代谢产物能够抑制通过抑制流感病毒RNA聚合酶PA亚基的内切酶活性，抑制流感病毒的Cap-snatching途径导致病毒的复制受阻，从而特异性阻断流感病毒的增殖过程，达到治疗流感的作用。
日本上市：玛巴洛沙韦最先是由日本盐野义制药株式会社开发，2016年罗氏与盐野义达成了合作协议，加入该药的研究和推广工作。2018年3月，玛巴洛沙韦片（商品名：Xofluza/速福达）率先在日本获批，用于治疗12岁及以上急性无并发症的流感患者，同年9月颗粒剂在日本获批上市。
美国上市：2018年12月，FDA批准其上市；2019年10月FDA批准其用于治疗12岁及以上与流感患者接触人群的流感暴露后预防。2020年11月，颗粒剂在美国上市。
欧盟上市：2021年1月，EMA批准玛巴洛沙韦片（商品名：Xofluza/速福达）上市，用于预防和治疗无并发症的12岁以上儿童和成人流感患者。2023年1月，欧盟批准玛巴洛沙韦扩大使用人群，用于1岁及以上人群的无并发症流感治疗以及流感暴露后预防。
中国上市：2021年4月，玛巴洛沙韦片在中国获批上市，用于治疗12周岁及以上急性无并发症的流感患者。2023年3月，玛巴洛沙韦（速福达）获国家药监局批准新适应症，用于治疗既往健康的成人和5岁及以上儿童单纯性甲型和乙型流感患者，或存在流感相关并发症高风险的成人和12岁及以上儿童流感患者。
医保报销：医保乙类。
基本信息
通用名称：玛巴洛沙韦片
英文名称：Baloxavir Marboxil Tablets
汉语拼音：Mabaluoshawei Pian
成份：本品主要成份为玛巴洛沙韦。
化学名称：[[(12aR)-12-[(11S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂䓬-11-基]-3,4,6,8,12,12a-六氢-6,8-二氧代-1H-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]氧基]甲基碳酸甲酯
化学结构式：

分子式：C27H23F2N3O7S
分子量：571.55
适应症
用于治疗既往健康的成人和5岁及以上儿童单纯性甲型和乙型流感患者，或存在流感相关并发症高风险的成人和12岁及以上儿童流感患者。
用法用量
在症状出现后48小时内单次服用本品，可与或不与食物同服。应避免本品与乳制品、钙强化饮料、含高价阳离子的泻药、抗酸药或口服补充剂（如，钙、铁、镁、硒或锌）同时服用。
本品适用于成人、青少年和儿童（≥5岁），基于体重的给药方案如下表：
表1.基于体重的给药方案（≥20kg）
剂量调整：不建议降低本品的剂量。
肾功能损害：尚未在肾功能损害患者中研究本品的安全性与有效性。在肌酐清除率（CrCl）≥50mL/min的患者中，群体药代动力学分析未发现肾功能对巴洛沙韦的药代动力学产生有临床意义的影响。尚未评价重度肾损害对玛巴洛沙韦或其活性代谢物巴洛沙韦的药代动力学的影响。
肝功能损害：无需调整轻度（Child-PughA级）至中度（Child-PughB级）肝功能损害患者的用药剂量。尚未在重度肝功能损害患者中对本品进行研究。
注意事项
超敏反应
在本品的上市后用药经验中报告了速发过敏反应、荨麻疹和血管性水肿病例。如果发生或疑似发生类似过敏的反应，应给予适当的治疗。本品禁用于已知对本品发生超敏反应的患者（参见【不良反应】和【禁忌】）。
细菌性感染的风险
没有证据表明本品对除流感病毒以外其他病原体引起的疾病有效。严重细菌性感染可能以流感样症状起病，与流感并存或作为流感并发症出现。没有证据表明，本品可防止发生此类并发症。处方医师应警惕潜在的继发性细菌性感染，并在合适时给予治疗。
对驾驶和机械操作能力的影响
尚未开展对驾驶和机械操作能力影响的研究。
其他
流感病毒会随着时间发生变化，诸如病毒类型或亚型、出现耐药性或病毒毒力变化等因素可能削弱抗病毒药物的临床获益。在决定是否使用本品时，应考虑有关流行的流感病毒株药敏性的可用信息。
特殊人群
孕妇及哺乳期妇女用药
生育力
动物研究中未观察到本品对生育力有影响。
妊娠期用药
尚未在妊娠女性中进行充分且对照良好的临床研究。本品对妊娠女性的潜在风险尚未可知。妊娠期内应避免使用本品，除非潜在获益大于对胎儿的潜在风险。在动物繁殖研究中，玛巴洛沙韦口服给药的暴露量约为最大推荐人体剂量（MRHD）下巴洛沙韦全身暴露量的5倍（大鼠）和7倍（家兔）时，大鼠或家兔中未观察到对发育的不良影响。给予妊娠家兔高剂量水平本品，引发母体毒性，导致家兔流产，轻微骨骼异常发生率增加，但无致畸性。在大鼠中未见此类效应。
生产和分娩
目前尚未确立本品在生产与分娩时的用药安全性。
哺乳期用药
尚不清楚本品及其活性代谢物巴洛沙韦是否会分泌至人乳汁中。进行1mg/kg用药时，本品或其代谢物分泌至哺乳期大鼠乳汁中。因此，应在考虑了本品对哺乳母亲的潜在获益以及对婴儿的潜在风险后，做出停止哺乳或启动本品治疗的决定。
儿童用药
尚目前尚无12岁以下中国儿童使用本品的数据。已在12岁及以上、体重至少为40kg的儿童患者中确定了用本品治疗急性单纯性流感的安全性和有效性；在境外进行的临床试验中，5至<12岁儿童中的安全性和有效性结果与在成人中观察到的结果一致。对于≥20kg的患者，参见【用法用量】。
老年用药
已有本品治疗年龄≥65岁且体重至少为40kg的老年流感患者的安全性和有效性。
药物相互作用
预期本品或其活性代谢物巴洛沙韦与细胞色素P450（CYP酶）底物、抑制剂或诱导剂，UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）酶抑制剂、或肠道、肾脏或肝脏转运剂之间无临床显著药物-药物相互作用。
其他药物对本品或其活性代谢物巴洛沙韦的影响
含多价阳离子制剂可降低巴洛沙韦的血浆浓度。本品不应与含多价阳离子泻药或抗酸药、或含有铁、锌、硒、钙、镁的口服补充剂一起使用。
伊曲康唑是一种P-糖蛋白（P-gp）抑制剂，可使巴洛沙韦的Cmax和AUC0-inf分别增加1.33倍和1.23倍。这些增幅被认为无临床意义。
丙磺舒，一种UGT酶抑制剂，使巴洛沙韦的Cmax和AUC0-inf分别降低了21%和25%。这些降幅被认为无临床意义。
本品或其活性代谢物巴洛沙韦对其他药物的影响
体外研究中，在临床相关浓度水平下，本品或其活性代谢物巴洛沙韦并不会对以下任何CYP或UGT家族同工酶产生抑制作用：CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7和UGT2B15同工酶。体外研究中，在临床相关浓度水平下，本品和巴洛沙韦并不会对CYP1A2、CYP2B6、和CYP3A4产生显著诱导作用。体外转运体研究中，在临床相关浓度水平下，本品和巴洛沙韦均抑制外排转运蛋白（P-gp）。巴洛沙韦而非本品抑制BCRP。
体外转运体研究表明，巴洛沙韦对转运体的抑制效力较弱，预期巴洛沙韦在体内对OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1、或MATE2K等转运体无明显的抑制作用，因此预期巴洛沙韦和作为这些转运体底物的药物之间无相关药代动力学相互作用。
40mg本品单次给药并不会对咪达唑仑（一种CYP3A4底物）的药代动力学产生影响，表明本品或巴洛沙韦预期并不会影响以CYP3A作为底物的合并用药的药代动力学。
80mg本品单次给药并不会对地高辛（一种P-gp底物）的药代动力学产生影响，表明本品或巴洛沙韦预期并不会影响以P-gp作为底物的合并用药的药代动力学。
80mg本品单次给药使瑞舒伐他汀（一种BCRP底物）的Cmax和AUC0-inf分别下降了18%和17%。这些降幅被认为并不具有临床意义，表明本品或巴洛沙韦预期并不会对以BCRP作为底物的合并用药的药代动力学产生影响。
与疫苗的相互作用
尚未评价本品与鼻内流感减毒活疫苗（LAIV）同时使用的情况。同时使用抗病毒药物可能会抑制LAIV的病毒复制，从而降低LAIV疫苗接种的有效性。尚未评价流感灭活疫苗与本品之间的相互作用。
药理作用
作用机制
玛巴洛沙韦是一种前药，通过水解转化为活性代谢产物巴洛沙韦，发挥抗流感病毒活性。巴洛沙韦抑制聚合酶酸性（PA）蛋白（病毒基因转录所需RNA聚合酶复合物中的一种流感病毒特异性酶）的核酸内切酶活性，从而抑制流感病毒复制。在一项PA核酸内切酶试验中，巴洛沙韦对甲型流感病毒的50%抑制浓度（IC50）为1.4至3.1nM（n=4），对乙型流感病毒为4.5至8.9nM（n=3）。对巴洛沙韦敏感性下降的病毒在PA蛋白上发生了氨基酸置换。
抗病毒活性
在MDCK细胞空斑减少试验中，确定了巴洛沙韦抗甲型和乙型流感病毒实验室病毒株和临床分离株的抗病毒活性。巴洛沙韦对甲型H1N1、甲型H3N2和乙型流感病毒的中位50%有效浓度（EC50）分别为0.73nM（n=31；范围：0.20-1.85nM）、0.83nM（n=33；范围：0.35-2.63nM）和5.97nM（n=30；范围：2.67-14.23M）。在MDCK细胞病毒滴度下降试验中，巴洛沙韦对甲型H1N1及甲型H3N2流感病毒、甲型H5N1及甲型H7N9禽流感病毒、乙型流感病毒的90%有效浓度（EC90）范围分别为0.46至0.98nM、0.80至3.16nM、2.21至6.48nM。细胞培养物中的抗病毒活性与人体临床治疗反应之间的相关性尚未确定。
耐药性
细胞培养：在持续增加巴洛沙韦浓度的情况下，通过对细胞培养中病毒连续传代，选择出对巴洛沙韦药敏性降低的甲型流感病毒分离株。在病毒RNA聚合酶复合物的PA蛋白中发生的氨基酸置换I38T（A/H1N1和A/H3N2）和E199G（A/H3N2）导致甲型流感病毒对巴洛沙韦的敏感性降低。
临床试验：
成人和≥12岁青少年受试者的临床试验：在临床试验中，发现了细胞培养中对巴洛沙韦敏感性下降的相关位点发生给药后氨基酸置换的甲型和乙型流感病毒株(表2)。在确诊流感病毒感染的成人和青少年受试者中，根据试验T0821、T0831和T0832的汇总数据，甲型/H1N1、甲型/H3N2和乙型流感病毒感染中与巴洛沙韦敏感性下降相关的给药后氨基酸置换的总发生率分别为5%(6/134)、11%(53/485)和1%(2/224)。
5至<12岁儿童受试者的临床试验：在5至<12岁儿童受试者中与巴洛沙韦敏感性下降相关的给药后氨基酸置换选择发生率较≥12岁受试者更高的流感病毒。在4项5至<12岁儿童受试者的临床试验汇总数据中，甲型/H1N1、甲型/H3N2和乙型流感病毒感染中检出此类病毒的总发生率分别为17%(2/12)、18%(17/93)和0%(0/13)。<5岁儿童受试者的临床试验：
在<5岁儿童受试者中观察到最高发生率的给药后耐药。在<5岁受试者的4项临床试验汇总数据中，甲型/H1N1、甲型/H3N2和乙型流感病毒感染中发生与巴洛沙韦敏感性下降相关的给药后氨基酸突变的总发生率分别为24%(4/17)、65%(32/49)和0%(0/17)。。
表2.与巴洛沙韦敏感性下降相关的PA氨基酸置换
临床试验中，在给药前呼吸道样本的病毒中未发现与巴洛沙韦敏感性下降相关的给药后氨基酸置换。治疗后出现的耐药性与流感病毒反弹和病毒脱落时间延长相关;然而，目前尚不清楚脱落时间延长对临床结局和病毒传播潜力的影响。
巴洛沙韦耐药频率和此类耐药病毒的流行率可能具有季节性和区域性变化。
交叉耐药性
由于病毒蛋白靶点不同，预计巴洛沙韦与神经氨酸酶（NA）抑制剂或M2质子泵抑制剂（金刚烷胺类）不存在交叉耐药性。巴洛沙韦对NA抑制剂耐药病毒株具有抗病毒活性，包括携带NA/H275Y突变的甲型H1N1和甲型H5N1病毒株、携带NA/E119V和NA/R292K突变的甲型H3N2病毒株、携带NA/R292K突变的甲型H7N9病毒株、携带NA/R152K和NA/D198E突变的乙型流感病毒株。NA抑制剂奥司他韦对巴洛沙韦敏感性下降的病毒具有抗病毒活性，包括携带PA/E23K或PA/I38F/T突变的甲型H1N1病毒株、携带PA/E23G/K、PA/A37T、PA/I38M/T或PA/E199G突变的甲型H3N2病毒株，携带PA/I38T突变的乙型流感病毒株。流感病毒可能同时携带与巴洛沙韦敏感性下降相关的PA氨基酸突变和与NA抑制剂及M2质子泵抑制剂耐药性相关的突变。表型交叉耐药性评价的临床相关性尚未确立。
毒理研究
遗传毒性
玛巴洛沙韦及其活性代谢产物巴洛沙韦在体外和体内遗传毒性试验（包括Ames试验、哺乳动物细胞体外微核试验和啮齿类动物体内微核试验）结果均为阴性。
生殖毒性
在大鼠生育力和早期胚胎发育试验中，雌性大鼠自交配前2周至妊娠第7天、雄性大鼠自交配前4周至交配期间给予玛巴洛沙韦20、200或1000mg/kg/天，未见对生育力、交配行为或早期胚胎发育的影响。最高剂量下药物系统暴露量（AUC）约为人最大推荐剂量（MRHD）的5倍。
大鼠自妊娠第6天至第17天经口给予玛巴洛沙韦20、200或1000mg/kg/天，兔自妊娠第7天至第19天经口给予玛巴洛沙韦30、100或1000mg/kg/天。大鼠最高剂量达1000mg/kg/天[巴洛沙韦系统暴露量（AUC）约为MRHD下暴露量的5倍]未见对胚胎/胎仔的不良影响。兔在母体毒性剂量（1000mg/kg/天，19只妊娠动物中2只流产）下可见胎仔骨骼变异。中剂量（100mg/kg/天，巴洛沙韦系统暴露量（AUC）约为MRHD下暴露量的7倍）下未见对兔产生母体毒性或胚胎/胎仔不良影响。
在围产期毒性试验中，大鼠自妊娠第6天至产后/哺乳期第20天经口给予玛巴洛沙韦20、200或1000mg/kg/天（高剂量下母体巴洛沙韦系统暴露量（AUC）约为MRHD下暴露量的5倍），子代未见明显影响。
在哺乳期试验中，泌乳大鼠在产后/哺乳期第11天经口给予玛巴洛沙韦（1mg/kg），巴洛沙韦及其相关代谢产物可分泌至乳汁中，乳汁中在给药后2小时达到最高药物浓度，约为母体血药浓度的5倍。
致癌性
尚未开展玛巴洛沙韦的致癌性研究。
药代动力学
口服给药后，主要通过芳基乙酰胺脱乙酰酶作用，在胃肠道、肠上皮细胞和肝脏中本品大量转化为其活性代谢物巴洛沙韦。本品血浆浓度极低或低于定量检测限（<0.100ng/mL）。
日本健康成人受试者在空腹和进食状态下单次口服40mg本品后的巴洛沙韦药代动力学参数总结参见表3。高加索健康成人受试者在空腹状态下单次口服80mg本品后的巴洛沙韦药代动力学参数总结参见表10。中国健康成人受试者在空腹状态下单次口服40mg或80mg本品后（不基于体重给药）的巴洛沙韦药代动力学参数总结参见表4。
表3.日本健康成人受试者在空腹和进食状态下单次口服40mg本品后的巴洛沙韦药代动力学参数
a中位值（最小值、最大值）
表4.高加索健康成人受试者在空腹状态下单次口服80mg本品后的巴洛沙韦药代动力学参数（研究1612T081C）
表5.中国健康成人受试者在空腹状态下单次口服40mg或80m本品后（不基于体重给药）的巴洛沙韦药代动力学参数总结
采用非房室分析推导参数。
数值以几何平均值（几何CV%）表示
a中位值（最小值-最大值）。
研究结果表明，中国受试者的总体PK特征与之前在I期研究中亚裔健康受试者以及关键III期研究（T0831和T0832）中亚裔患者观察到的结果相似。
吸收
单次口服80mg本品后，巴洛沙韦的血浆浓度达峰时间（Tmax）约为空腹服药后4小时。尚未确定本品的绝对生物利用度。
食物效应
健康志愿者空腹和餐后（约400～500kcal，其中150kcal来自脂肪）接受本品给药的食物效应研究表明进食状态下巴洛沙韦的Cmax和AUC分别下降48%和36%。在进食状态下Tmax未发生变化。在流感患者的临床研究中，本品与或不与食物同服，没有观察到临床相关的疗效差异。
分布
在体外研究中，巴洛沙韦与人血清蛋白（主要为白蛋白）的结合率为92.9%至93.9%。单次口服80mg本品后，高加索患者中的巴洛沙韦表观分布容积约为1180升，日本受试者中为647升。
代谢
体外研究表明胃肠道、肠上皮和肝脏中本品至巴洛沙韦的转化主要基于芳基乙酰胺脱乙酰酶进行，而巴洛沙韦主要通过UGT1A3代谢，CYP3A4的作用较小。
在人体质量平衡研究中，单次口服40mg[14C]标记本品后，巴洛沙韦占总放射性血浆AUC的82.2%。也在血浆中检出巴洛沙韦葡糖苷酸（总放射性血浆AUC的16.4%）和（12aR、5R、11S）巴洛沙韦亚砜（总放射性血浆AUC的1.5%），确认本品通过酯水解进行体内代谢以形成巴洛沙韦，巴洛沙韦随后代谢形成亚砜和一种葡糖苷酸。
排泄
本品和巴洛沙韦在人体中主要通过粪便途径排泄。单次口服40mg[14C]标记的本品后，粪便中排泄的总放射性物质占总给药放射性剂量的80.1%，尿液中排泄14.7%。经尿液排泄的巴洛沙韦量为总给药剂量的3.3%。
清除
本品单次口服给药后，高加索患者中巴洛沙韦的表观终末消除半衰期（t1/2,z）为79.1小时，日本受试者中为93.9小时，参见表3和4。
线性/非线性
空腹状态下单次口服本品后，在6mg至80mg剂量范围内显示出线性药代动力学特征。
特殊人群药代动力学
体重：群体药代动力学分析表明体重是一个显著协变量，随着体重增加，巴洛沙韦暴露量下降，因此，成人和儿童患者均应根据体重调整剂量。成人和青少年中，体重40kg至<80kg患者的剂量为40mg，体重≥80kg患者为80mg。当按推荐的基于体重的方案给药时，在各体重组之间未观察到暴露量存在有临床意义的差异。
性别：群体药代动力学分析显示性别对巴洛沙韦药代动力学无影响，无需根据性别进行剂量调整。
人种：基于群体药代动力学分析，除体重之外，人种是巴洛沙韦表观清除率CL/F的显著协变量，非亚洲裔中巴洛沙韦暴露量比亚洲裔中暴露量降低约35%。当按推荐剂量给药时，这项差异无临床意义，故无需基于人种进行剂量调整。
年龄：一项利用1-64岁受试者临床试验中的血浆巴洛沙韦浓度进行的群体药代动力学分析表明，对于巴洛沙韦药代动力学，年龄不是具有临床意义的协变量。
儿童人群：在1至<12岁患儿中收集的巴洛沙韦药代动力学数据表明，体重调整后的给药方案（体重＜20kg时，2mg/kg；≥20kg时，40mg）与成人和青少年40mg剂量的巴洛沙韦药物暴露水平相似。
尚未确定本品在＜1岁患儿中的药代动力学。
老年人群：采集的≥65岁患者的药代动力学数据显示与年龄≥12岁至64岁患者的巴洛沙韦药物暴露量类似。
肾功能损害：尚未在肾功能损害患者中研究本品的安全性与有效性。在肌酐清除率（CrCl）≥50mL/min的患者中，群体药代动力学分析未发现肾功能对巴洛沙韦的药代动力学产生有临床意义的影响。尚未评价重度肾损害对玛巴洛沙韦或其活性代谢物巴洛沙韦的药代动力学的影响。
透析不可能大量去除巴洛沙韦。
肝功能损伤：中度肝损害（Child-PughB级）患者相较健康对照受试者的巴洛沙韦Cmax和AUC几何均值比（90%置信区间）分别为0.80（0.50-1.28）和1.12（0.78-1.61）。由于中度肝损害（Child-PughB级）患者对比正常肝功能健康对照受试者的巴洛沙韦药代动力学特征无临床显著性差异，因此轻度或中度肝损害患者无需进行剂量调整。
尚未评价重度肝损害患者的药代动力学特征。
免疫应答：尚未开展流感疫苗与本品的相互作用研究。在天然获得性和实验性流感研究中，本品治疗未损害感染后正常的体液抗体应答。
药品中标价格
（数据来源：2024年中标数据，戊戌数据整理）
同奥司他韦区别
奥司他韦和玛巴洛沙韦制剂均可用于甲、乙型流感的治疗，主要对比如下：
来源：戊戌数据

2025-01-21
方盛制药「依折麦布片」首仿获批，视同通过一致性评价

9月11日，戊戌数据监测到方盛制药「依折麦布片」首仿获批，该品种是按照按化学药品新注册分类批准的仿制药，视同通过一致性评价。
依折麦布(Ezetimibe)别名依折替米贝、依替米贝，商品名为益适纯（EZETROL），由先灵葆雅（Schering-Plough）公司（已于2009年被默沙东以411亿美元的价格收购）和美国默沙东公司共同研制开发的首个选择性胆固醇吸收抑制剂，是降脂药物近15年来的一大创新，该药于2002年10月在美国首次上市，是第一个获得美国FDA批准上市的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物。依折麦布全球销售额于2007年达到20亿美元，2016年后受仿制药冲击销售额逐年下降，2019年全球销售额仅约6亿美元。我国于2006年4月批准了进口的依折麦布片在国内上市，后进入医保目录，在最新的国家医保目录（2019版）中属于乙类药品。另外，依折麦布与辛伐他汀组成的复方制剂—商品名为葆至能（VYTORIN），已于2004年7月23日获FDA批准上市，用于单纯他汀治疗不能控制达标和/或已开始接受他汀和依折麦布治疗的高脂血症患者。
湖南方盛制药于2016年获得临床试验批件，并于2017年9月进行了一项登记号为CTR20171001的临床试验。题目：依折麦布片的单中心、单剂量、空腹/餐后、随机、开放、两制剂、两周期、双交叉生物等效性研究。适应症为：①原发性高胆固醇血症；②纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）；③纯合子谷甾醇血症（或植物甾醇血症）。
图1 CTR20171001临床试验时光轴
完成临床试验后，方盛制药向国家药监局提交依折麦布片的上市申请，并于2019年3月1日获药审中心承办，受理号CYHS190015。总计历时558天完成了审评审批，期间进行了一轮补充资料任务。
图2 CYHS190015审评时光轴
戊戌数据显示，还有4家药企的依折麦布片正处于申报上市阶段（在审评审批中），包括吴中医药、圣华曦、福元医药、山德士。4家企业均为仿制药，国内3家均按照化药4类进行申报，山德士按照化药5.2类申报的进口。山德士和福元医药进度更快，均进入补充资料任务（第一轮），有望成为下一个获批的药企。
来源：戊戌数据

2020-09-11
英派药业塞纳帕利胶囊（派舒宁®）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市

南京英派药业有限公司（以下简称"英派药业" ），一家专注于肿瘤合成致死作用机制的创新药研发公司，欣然宣布自主研发的塞纳帕利胶囊（商品名：派舒宁®）已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
塞纳帕利是由英派药业自主研发的新型、高效的PARP1/2抑制剂，具有独特的分子结构，使其具备体外和体内高活性，以及高靶向选择性和广泛的安全窗口。塞纳帕利的获批是基于FLAMES研究，该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评价一线含铂化疗达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后塞纳帕利单药维持治疗晚期卵巢癌患者的有效性和安全性。FLAMES研究结果显示，塞纳帕利维持治疗能够显著延长晚期卵巢癌患者的中位无进展生存期（mPFS）（未达到 vs 13.6月, HR 0.43， P < 0.0001），且不论患者的BRCA基因表达如何，均能从塞纳帕利治疗中获益。同时，塞纳帕利耐受性良好，安全性可控。[1]此外，塞纳帕利在具有同源重组缺陷(HRD)和同源重组修复正常（HRR）亚组的患者中均显示出显著PFS获益，突显其广泛的临床应用潜力。此研究结果将有力支持塞纳帕利单药作为新诊断卵巢癌患者一线全人群维持治疗的标准方案。
该研究数据于2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会和2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）大会等重要学术会议上，通过口头报告的形式展示，并发表在国际顶级医学期刊《Nature Medicine》。[1]
卵巢癌是最常见的致死性女性生殖系统恶性肿瘤之一。据GLOBOCAN 2020数据，全球卵巢癌的年新发病例数达31万，死亡病例数达21万。根据国家癌症中心2024年最新发布的全国癌症统计数据，2022年我国卵巢癌新发病例6.11万例，死亡3.26万例，是致死性最高的妇科肿瘤。卵巢癌早期症状隐匿且非特异，研究显示，约70%的患者确诊时已为晚期，5年生存率仅有41.8%。[2]尽管卵巢癌经过初始含铂化疗后可以得到缓解，但大多数患者都不可避免面临复发，卵巢癌患者群体中仍存在显著未被满足的临床治疗需求。
近年来，PARP抑制剂正在改变卵巢癌的治疗格局，其维持治疗可延长含铂化疗后的持续缓解时间，延缓疾病复发。
2023年12月，英派药业与华东医药股份有限公司（SZ.000963）全资子公司杭州中美华东制药有限公司就塞纳帕利在中国大陆的商业化推广达成合作。华东医药获得塞纳帕利在中国大陆的独家市场推广权益。华东医药深度布局妇科肿瘤领域，塞纳帕利和其旗下已经获批的索米妥昔单抗注射液（爱拉赫®/ELAHERE®）可针对卵巢癌患者的不同病程提供解决方案，共享专家网络、研究及临床资源，互相促进，共同发展，形成有效高度协同。
英派药业首席执行官蔡遂雄博士表示："我们非常高兴与大家分享塞纳帕利胶囊（派舒宁®）国内成功获批上市这一意义非凡的重要时刻，这是对英派药业源头创新的合成致死研发平台和研发运营团队卓越能力的又一力证。我们期待借助商业化合作伙伴华东医药广泛的市场营销网络和专业的学术推广经验，塞纳帕利能够惠及更多的卵巢癌患者，为卵巢癌一线维持治疗方案带来新的选择。"
关于英派药业
英派药业致力于研发具有自主知识产权的靶向抗癌创新药，专注于合成致死作用机制。公司以DNA损伤修复通路（DDR）自主研发产品为基础，构建了全球生物医药公司中覆盖面最广的DDR产品管线之一，并且正在逐步拓展到更多的全新的合成致死靶点。公司管线包括PARP抑制剂塞纳帕利（Senaparib/IMP4297）、Wee1抑制剂（IMP7068）、ATR抑制剂（IMP9064）、PARP1选择性抑制剂 (IMP1734，与美国Eikon Therapeutics合作开发)以及多个其他DDR靶点抑制剂。其中最成熟的研发项目PARP抑制剂塞纳帕利在全球范围包含中国已开展卵巢癌、小细胞肺癌等适应症的临床II/III期研究。塞纳帕利用于晚期卵巢癌全人群一线维持治疗的III期临床研究（FLAMES）已达到主要研究终点，显示了同类最佳的药效和安全性。基于FLAMES研究成果，中国国家药监局（NMPA）已批准了塞纳帕利的新药上市申请。Wee1抑制剂IMP7068和ATR抑制剂IMP9064已在包括美国、中国在内的全球多个国家及地区开展I期临床研究，确定了临床二期推荐剂量（RP2D）。PARP1选择性抑制剂IMP1734 已经获得 FDA和NMPA的临床试验许可，在2024年初完成第一例患者入组。
1. Nature Medicine volume 30, pages 1612–1621 (2024)
2. 2023中国卵巢癌诊疗现状白皮书
消息来源：IMPACT Therapeutics
来源：美通社

2025-01-17
【注册报告】2024年10月药品注册审评审批报告

一、2024年10月药品受理情况
1.2024年10月受理总况
2024年10月，国家药品监督管理局药品审评中心（以下称药审中心）共计受理1366个受理号，比去年同期增加1.9%。
图一 2023和2024年药审中心药品受理情况
受理的药品中，化药占比64%，生物制品17%，中药19%。
图二 2024年10月各药品类型受理情况
2.化药受理情况
2024年10月化药受理总数为882个。
图三 2024年10月化药各申请类型受理情况
化药1类创新药申报共计132个受理号，包含国产和进口品种。
图四 2024年10月化药各注册分类受理情况
备注：注册分类统计只包含新药、进口、仿制药。
本月新申报的1类化药共计34个品种，涉及33个企业。
表1 10月首次申报临床的化药创新
本月共有3个1类新药提交了上市申请。
康太替尼颗粒
康太替尼（CT-707）是一款第二代ALK多靶点激酶抑制剂，靶向ALK/FAK/PTK2B/IGF1R。
2024年10月，首药控股和双鹭药业共同申报的康太替尼颗粒上市申请获得NMPA受理，申报上市的适应症为单药治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
SHR2554片
SHR2554是江苏恒瑞医药股份有限公司开发的新型、高效、选择性的口服EZH2抑制剂，拟被应用于恶性肿瘤的治疗。
2023年1月，SHR2554片已被国家药监局纳入突破性疗法，用于治疗复发或难治的外周T细胞淋巴瘤。
2023年2月，恒瑞医药宣布已与美国Treeline公司达成协议，将抗肿瘤药物EZH2抑制剂SHR2554项目有偿许可给Treeline公司。根据协议，恒瑞将获得1100万美元的首付款，累计不超过4500万美元的开发里程碑款以及累计不超过6.5亿美元的销售里程碑款。
2024年10月，SHR2554片的药品上市许可申请获中国国家药监局受理，用于既往接受过至少1线系统性治疗的复发或难治外周T细胞淋巴瘤。
Aficamten片
Aficamten通过直接结合心肌肌球蛋白马达结构域和抑制肌球蛋白ATP酶，aficamten使马达处于稳定的非产力状态，从而减少每个心动周期中活性肌球蛋白产力横桥的数量。该作用机制可能在心肌过度收缩的疾病如肥厚性心肌病的治疗中有效。通过全面的化学优化来改善药物治疗指数和药代动力学特征，aficamten可成为潜在的新一代心肌肌球蛋白抑制剂。
2020年7月，箕星药业与Cytokinetics, Incorporated签订许可合作协议。根据协议，Cytokinetics授予箕星在大中华区开发和商业化aficamten（CK-274）的独家许可。箕星于2020年9月向国家药品监督管理局（NMPA）提交了aficamten片剂治疗梗阻性肥厚型心肌病新药临床试验申请，并在2020年12月获得批准。
2024年10月，Cytokinetics与箕星药业共同开发的Aficamten片的上市申请获得NMPA受理，该药物拟被开发用于肥厚性心肌病（HCM）。
2.生物制品受理情况
2024年10月生物制品共计受理228个，治疗用生物制品206个，预防用生物制品21个，一次性进口1个。
本月生物类创新药共计27家企业新申报了29个1类生物药（表2）。
表2 10月新注册临床的治疗用生物创新药
本月共有1个1类新药申报上市。
注射用芦康沙妥珠单抗
SKB264为科伦博泰拥有自主知识产权的靶向TROP2的人源化单克隆抗体、可酶促裂解的Linker连接着新型拓扑异构酶I抑制剂组合而成的抗体-偶联药物（TROP2- ADC）。
2022年5月，SKB264有偿独家许可给MERCK SHARP & DOHME LLC.（MSD）进行中国以外（中国包括中国大陆，香港、澳门和台湾）区域范围内的研究、开发、生产制造和商业化。
2024年8月，科伦博泰注射用芦康沙妥珠单抗递交新药上市申请并获得受理。本次申请上市的适应症为：治疗接受EGFR-TKI疗法和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
2024年10月，科伦博泰注射用芦康沙妥珠单抗递交上市申请并获得受理。本次申请上市的适应症为：用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌成人患者。
3.中药受理情况
本月，中药受理256个受理号，其中补充申请244个，7个1.1类新药临床试验申请，4个1.2类新药临床试验申请，1个3.1类新药上市申请。
1.1中药复方制剂，系指由多味饮片、提取物等在中医药理论指导下组方而成的制剂。
1.2从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂。
3.1按古代经典名方目录管理的中药复方制剂。
表3 10月注册的中药新药
桃红四物颗粒
桃红四物颗粒源自桃红四物汤（《妇科冰鉴》（清.柴得华）），“血多有块，色紫稠粘者，有瘀停也，桃红四物汤随其流以逐之”。目前已有5家企业提交了上市申请。
表4 桃红四物汤经典名方申报情况
二、2024年10月药品上市情况
本月国家药品监督管理局新批准上市药品共计197个（以批准文号计，包含新药、进口、仿制药），其中包含仿制药176个，新药15个，进口原研药6个。
表5 10月新批准上市的创新药
昂戈瑞西单抗注射液
昂戈瑞西单抗（JS002）是君实生物自主研发、首个获得CDE临床批件的国产PCSK9抗体，用于治疗原发性高胆固醇血症或混合型高脂血症。
2024年10月，国家药品监督管理局批准上海君实生物医药科技股份有限公司申报的昂戈瑞西单抗注射液（商品名：君适达）上市。适应症为：在控制饮食的基础上，与他汀类药物、或者与他汀类药物和依折麦布联合用药，用于在接受中等剂量或中等剂量以上他汀类药物治疗，仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标的原发性高胆固醇血症（非家族性）和混合型血脂异常的成人患者。
甲磺酸普雷福韦片
甲磺酸普雷福韦是一种阿德福韦前药（PMEA），最初由MT公司开发并持有，2010年，受财务因素影响，MT公司所有项目及资产被Ligand Pharmaceuticals Incorporated（LGND公司）收购。收购后，LGND公司便对甲磺酸帕拉德福韦片进行了搁置，没有对该药物进行进一步研究。
2011年，LGND公司将该专利技术及甲磺酸帕拉德福韦片、注射用MB07133中国（含港澳台地区）权益，授权给凯华药物研究有限公司（凯华药物）。同年，凯华药物与新通药物合作推动甲磺酸帕拉德福韦片及注射用MB07133的研究。
2015年，凯华药物被新通药物全资收购。
2023年5月，甲磺酸帕拉德福韦片新药上市申请获得NMPA受理，用于治疗慢性乙型肝炎。
2024年10月，国家药品监督管理局批准西安葛蓝新通制药有限公司申报的1类创新药甲磺酸普雷福韦片（商品名：新舒沐）上市，该药品适用于治疗成人慢性乙型肝炎。
来源：戊戌数据

2024-11-05

乳腺癌快讯

06-21
- 荣昌生物维迪西妥单抗乳腺癌适应症获CDE拟突破性疗法认定
  
  13:40
  
  6月21日，据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网最新公示，荣昌生物的注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂最新适应症被纳入拟突破性治疗品种名单，拟用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者。其中，在RC48用于HER2阳性(IHC 3+, 或IHC 2+/FISH+) 和HER2低表达(IHC 2+/FISH-, 或 IHC 1+) 的晚期或转移性乳腺癌患者的两项研究中，截止2020年12月31日，共入组70例HER2阳性患者，48例HER2低表达患者。数据显示，在HER2阳性亚组中，经RC48治疗，1.5、2.0及2.5mg/kg剂量组患者的ORR分别为22.2%、42.9%和40.0% ，mPFS分别为4.0个月、5.7个月和6.3个月；在HER2低表达亚组中，经RC48治疗，患者的ORR为39.6%，mPFS为5.7个月。
06-15
- 亚盛医药APG-2575获FDA临床试验许可，将推进单药或联合治疗晚期ER+乳腺癌或实体瘤的临床开发
  
  07:30
  
  6月15日，致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关疾病等治疗领域开发创新药物的处于临床阶段的研发企业 -- 亚盛医药（6855.HK）宣布，公司在研原创新药Bcl-2抑制剂APG-2575获美国食品药品监督管理局（FDA）临床试验许可，将展开单药或与抗癌药物联合治疗晚期ER+乳腺癌或实体瘤的研究。该研究是一项全球多中心、开放性、Ib/II期临床研究，旨在评估APG-2575单药治疗晚期实体瘤患者，或联合CDK4/6抑制剂palbociclib治疗CDK4/6抑制剂治疗后进展或复发的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者的安全性、耐受性、PK特征及初步疗效。
06-04
- 恒瑞马来酸吡咯替尼片联合疗法治疗乳腺癌III期临床试验达主要终点
  
  15:52
  
  今日,恒瑞医药发布公告称,公司研发的马来酸吡咯替尼片联合曲妥珠单抗加多西他赛术前治疗早期或局部晚期 HER2 阳性乳腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心的 III 期临床研究，主要研究终点-总体病理完全缓解（tpCR）达到方案预设的优效标准。本研究共入组 355 例受试者，按照 1:1 随机入组，分别接受吡咯替尼联合曲妥珠单抗加多西他赛治疗组（试验组）或安慰剂联合曲妥珠单抗加多西他赛治疗组（对照组），每 21 天为一个治疗周期，共 4 个周期。研究结果表明，对于早期或局部晚期 HER2 阳性乳腺癌，在多西他赛和曲妥珠单抗的基础上联用吡咯替尼的新辅助治疗能够显著提高患者的 tpCR 率。
- 阿斯利康与默沙东联合开发奥拉帕利3期临床试验结果积极，作用于乳腺癌
  
  09:42
  
  今日，阿斯利康（AstraZeneca）和默沙东（MSD）联合宣布，双方合作开发的PARP抑制剂奥拉帕利（英文商品名Lynparza），在治疗携带种系BRCA突变（gBRCAm）的高风险HER2阴性早期乳腺癌的3期临床试验中获得积极结果。奥拉帕利将患者疾病复发、出现新肿瘤或死亡的风险降低42%（HR=0.58; 99.5% CI：0.41-0.82; p<0.0001）。试验结果显示，在接受治疗3年后，奥拉帕利组患者中85.9%没有出现癌症复发或新的癌症，而对照组这一数值为77.1%。奥拉帕利同时达到远端无病生存期（distant-disease free survival, DDFS）的关键性次要终点，将远端疾病复发或死亡风险降低43%。
05-18
- 新码生物ARX788拟纳入突破性治疗品种，用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌
  
  11:58
  
  5月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，由浙江医药和其子公司新码生物申报的注射用重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联物（ARX788）拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为：HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗。值得一提的是，该产品已经在今年初获得FDA授予快速通道资格，作为单药用于已接受过一种或多种抗HER2治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。
05-17
- 福安药业枸橼酸托瑞米芬片通过一致性评价，作用于乳腺癌
  
  16:12
  
  5月17日，福安药业发布公告称，全资子公于近日收到国家药品监督管理局核准签发的药品补充申请批准通知书，其产品枸橼酸托瑞米芬片通过了仿制药质量和疗效一致性评价。据悉，枸橼酸托瑞米芬片主要适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌。截止目前，持有枸橼酸托瑞米芬片生产批文的国内厂家仅有天衡药业 1 家。

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